撰文 | 沈偉 責編 | 郭躍龍
近幾十年來，兒童惡性良性腫瘤的治愈率已增加至約80%。但在發達國家，惡性良性腫瘤仍是一歲以上兒童疾病相關的首要死因。即使幸存，很多兒童仍需承受手術、化療及放療的長期後遺症，包括精神障礙、器官毒性以及繼發惡性良性腫瘤等。
兒童惡性良性腫瘤在組織病理學和分子亞型方面都和成人惡性良性腫瘤不同，闡明兒童惡性良性腫瘤完整的遺傳特征，對開發出更精準、更少傷害的療法非常重要。
2018年2月，德國海德堡霍普兒童癌症中心的Stefan M. Pfister 教授領銜的聯合研究團隊在Nature上發表題為The landscape of genomic alterations across childhood cancers的文章。通過對24種不同分子類型的兒童（或青少年/青壯年時期）的惡性良性腫瘤進行基因組改變的綜合分析，在突變頻率和顯著突變基因方面，發現了一些與成人惡性良性腫瘤顯著不同的差異。并解析了兒童惡性良性腫瘤在突變信号、胚系突變、結構及拷貝數變異、潛在藥物靶标等方面的主要特點，發現了149個推定的惡性良性腫瘤基因。結果顯示：
1. 兒童惡性良性腫瘤患者中的突變和結構變異少于成人；
2. 兒童惡性良性腫瘤常由單一基因驅動，研究顯示有大約57%的惡性良性腫瘤包含這種單一基因驅動的突變，此外還發現有大約7.6%的惡性良性腫瘤與遺傳自雙親的突變相關；
3. 與成人惡性良性腫瘤相比，兒童惡性良性腫瘤中的相關基因突變差異較大，研究中大約隻有30%的基因突變一緻性；
4. 有一半的惡性良性腫瘤所包含的突變都有相對應的，或已經存在，或正在研發中的靶向治療藥物。
該研究整合了多個來源的全基因組和全外顯子組測序資料集，得到一個泛癌隊列，包含914名患者的961例惡性良性腫瘤樣本，95%患者診斷時間為18歲及以下，另5%為25歲及以下。中樞神經系統惡性良性腫瘤是此次分析的重點。
兒童惡性良性腫瘤的體細胞突變頻率整體比成人惡性良性腫瘤低14倍（每Mb 0.13 vs 1.8）。超突變（每Mb的突變數10以上）隻發生于MSH6或PMS2有雙等位基因突變的H3.3或H3.1 K27野生型的進階别膠質瘤。
此外，MSH2、MSH6或PMS2單等位基因突變的K27野生型進階别膠質瘤突變頻率也較高。探讨這些高突變惡性良性腫瘤是否對免疫檢查點抑制劑有反應，将具有重要臨床意義。
突變信号，可能反映了生化角度的細胞程序，已在惡性良性腫瘤中得到了很深入的探究。此次兒童惡性良性腫瘤研究識别了已知的16種突變信号及一種新信号P1，P1表現為CCC/CCT背景中C>T突變增加，主要在一些非典型畸型橫紋肌樣惡性良性腫瘤和一例室管膜瘤中出現。信号16主要出現在纖維性星形細胞瘤，信号18（與氧化DNA損傷、C>A颠換有關）主要出現在成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤和其他一些有多個結構變異的惡性良性腫瘤。信号3、8、13與染色體碎裂和TP53突變有關，尤其是有TP53胚系突變的SHH亞組的成神經管細胞瘤、腎上腺皮質癌和橫紋肌肉瘤。這三種信号在較高基因組不穩定（較多結構變異）的惡性良性腫瘤類型中更多見。
惡性良性腫瘤遺傳易感性基因的胚系突變。該圖總結了（a）每種惡性良性腫瘤類型中，有一個緻病性胚系突變的患者的比例;（b）根據涉及的樣本數量對突變基因排序;（c）惡性良性腫瘤易感性基因相關的細胞程序;（d）經發病率校正後的胚系突變的頻率、估計的可能與遺傳傾向性相關的兒童惡性良性腫瘤的總比例。
從緻病性的胚系突變來看，本研究顯示，約7.6%的兒童惡性良性腫瘤有遺傳傾向性（經發病率校正後，該比例為6%）。最為常見的是腎上腺皮質癌（50%）和伴亞二倍體的急性B淋巴細胞白血病（28%），其次是K27野生型進階别膠質瘤、非典型畸形橫紋肌樣惡性良性腫瘤、SHH亞組的成神經管細胞瘤、視網膜母細胞瘤（每種約15-25%）。
胚系TP53突變，有高度臨床重要性，估計在1.5%的兒童惡性良性腫瘤患者有，單個惡性良性腫瘤類型中有超過10%。胚系突變多與DNA錯配修複和雙鍊斷裂修複基因有關。這兩組都有臨床意義，如，錯配修複缺陷患者可為免疫檢查點抑制劑的候選者。
從體細胞角度，研究發現了77個顯著突變的基因（SMG），最常見類别是表觀修飾相關的基因，其次是轉錄調控和MAP激酶相關基因。與胚系突變不同的是，TP53是所有SMG中唯一的DNA修複基因，而成人惡性良性腫瘤有9%的SMG屬于這一類。此外，PI3K相關的SMG是成人惡性良性腫瘤中最常見的，但兒童惡性良性腫瘤隻有3%。47%的兒童惡性良性腫瘤有至少一個驅動的SMG，其中，大多數惡性良性腫瘤（57%）隻有一個驅動的SMG。校正發病率後，兒童惡性良性腫瘤最常見的SMG為TP53、KRAS、ATRX、NF1和RB1。
與成人惡性良性腫瘤相比，兒童惡性良性腫瘤中顯著突變的基因。該圖總結了24種兒童惡性良性腫瘤類型及該泛癌隊列中，77個顯著突變基因有非沉默突變的惡性良性腫瘤樣本百分比。
研究者們還探讨了潛在的藥物靶标，共發現了59個基因對應的453個潛在藥物靶向事件（PDE）。Burkitt’s淋巴瘤和纖維性星形細胞瘤中多見，而在室管膜瘤或肝母細胞癌中則沒有檢測到。涉及的通路包括RTK/MAPK信号、轉錄調控、細胞周期調控、DNA修複等。經發病率校正後，所有原發性兒童惡性良性腫瘤約52%有已經存在或正在研發中的靶向治療藥物。最常影響的是MAPK信号通路和細胞周期調控通路。尤其值得注意的是，相同患者的原發和複發惡性良性腫瘤所對應的PDE通常不同。是以當考慮個體化治療時，需要收集目前惡性良性腫瘤的資訊。
兒童惡性良性腫瘤中的潛在藥物靶向事件。該圖總結了（a）有潛在藥物靶向事件的原發惡性良性腫瘤的比例及對應的生物學通路、以及（b）根據發病率進行标準化後，有潛在藥物靶向事件的患者比例。
值得注意的是，當天Nature還背靠背發表了由美國St Jude兒童研究醫院華人科學家Zhang Jinghui課題組完成的題為Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours的論文，利用類似的研究方法分析了1,699例小兒白血病和顱外實體瘤的基因組、外顯子組、轉錄組，鑒定出了142個上述惡性良性腫瘤中的驅動基因，其中隻有45%與在類似的成人癌症研究中的發現一緻，而拷貝數變異與結構變異是上述惡性良性腫瘤中的主要事件，大約占62%。
總之，該研究為兒童惡性良性腫瘤研究提供了前所未有的資料資源，兩篇論文開啟了兒童惡性良性腫瘤泛基因組學研究。這些研究發現鼓舞人心，因為本隊列中7-8%的兒童攜帶有一個明确的易感性相關的胚系突變、近50%的兒童原發惡性良性腫瘤有潛在可以被靶向的遺傳事件，很多治療靶點的藥物已經存在或者已經在研發途中了，對未來臨床試驗設計有指導意義，分層靶向治療将變得很有希望。
同時，研究展現了兒童惡性良性腫瘤的遺傳傾向性，需要系統地考慮遺傳咨詢，尤其是對于有提示的高風險因素的患者。此外，研究還揭示了兒童惡性良性腫瘤和成人惡性良性腫瘤有很大的差異，在今後需要對兒童惡性良性腫瘤進行作用機制驅動的藥物研發。
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排版 | 車潔 校對 | uu