李斯與趙高之間的關系，經曆過一個複雜的演變。
當秦始皇病死在沙丘，趙高找到胡亥、李斯，陰謀篡改始皇帝遺诏之時，雖然李斯一開始是拒絕的，也堅持着拒絕了數次，但到底還是答應了，自這一刻起，他們三個人的利益，實際上是捆綁在一起的，是站在同一戰壕裡的，之後為什麼李斯與趙高之間，會由一開始的勾結合作，變成互相敵視，以緻于到最後李斯被趙高所害呢？此種變化，到底是如何發生的？
關系的第一階段：篡改遺诏後，利益一緻，關系緊密
沙丘之變，三人聯合，篡改遺诏，此時他們的利益是一緻的，利益一緻，關系自然也就是緊密的。要保守機密，要瞞天過海，要向扶蘇及蒙恬發送假的降罪賜死的诏書，要掩飾衆人的眼目，他們彼此要守口如瓶，互相配合，誰也不能走漏風聲，一旦有變，後果難料。
趙高在勸說李斯同意篡改遺诏時，用的理由是：你與蒙恬相比，功勞、才能、謀略、與扶蘇的關系等，有哪一點你能勝過他嗎？李斯回答：比不上他。趙高又說：既然你知道比不上人家，那麼扶蘇繼位的話，蒙恬一定是丞相，到時候你自然也就擠下去了。而若立胡亥為帝，他仁慈忠厚，同樣也能繼續大秦之基業，究竟選誰，希望你仔細考慮清楚。
李斯在這一刻動搖了，動搖基于人性趨利避害的共性與弱點，這似乎也不能苛求李斯，但李斯還錯在了什麼地方？首先他對趙高的為人、對胡亥的為人和能力，沒有做出準确的判斷，低估了趙高的“惡”，高估了胡亥的“明”。這為他後來的悲慘命運，埋下了隐患。
關系的第二階段：胡亥繼位後，信任趙高，趙高把持朝政，哄騙胡亥，排除異己
李斯與趙高的關系，慢慢地出現變化，變化的原因是，趙高因為深受胡亥的信任，胡亥遂将大部分政事交給趙高處理，趙高又對胡亥一再哄騙，說君主的高貴展現在什麼地方？就是展現在不要輕易露面，讓别人摸不着你的虛實，看不透你，這樣臣下也就不會随意議論了，處理事情，你完全可以交給我，我來幫你打理一切，你隻管安心享受帝王之樂就好了。
在放縱之路上越走越深的趙高，殺了很多他看不慣的人，瘋狂地排除異己，又怕大臣上奏這些事，于是繼續哄騙二世，對胡亥的欺騙變本加厲，胡亥對外界的情勢發展，一無所知，盡管當時已經盜賊四起，但趙高隐瞞了真相，胡亥被蒙在鼓裡。
李斯知道這些情況後，表示了非議與不滿，這大約是第一次，趙高與李斯之間，沖突的逐漸公開化，關系也走向一個明顯的轉折。趙高自然容不了李斯對他的不滿，于是下了一個圈套，他故意去找李斯，說現在形勢這麼緊張，賊寇這麼多，皇上還修建阿房宮，搜集大量玩物，我很想進谏，但我地位卑微，您是丞相，您應該進谏，可您為何也不進谏呢？
李斯信以為真，答：陛下總不上朝，我想進谏，總也見不到人，又無法進入深宮去找他，趙高說，你如果真要進谏，請讓我在皇上有空的時候告訴您。趙高故意在胡亥與妃子玩樂時，宣李斯進去，凡此幾次，李斯終于把胡亥惹怒了，後者大罵道：我閑着的時候，你不來，我剛想玩一玩，放松一下，你就跑來掃興，你是故意輕視我嗎？你是在逗我玩嗎？
趙高一看機會到了，就趁機說，丞相的心思，是嫌自己地位沒有更尊貴罷了，想當初沙丘密謀時，丞相是丞相，現在陛下已經繼位，丞相還是丞相，他認為自己并沒有得到更多利益，他現在是想要更多的封地，想要稱王才這樣的，他是心裡不服。且還有一事，我一直想說而不敢說，丞相的長子李由，是三川郡守，然而那裡有賊寇經過，李由卻不攻打，這些賊寇，聽說與李由是鄉黨，他們之間好像還有書信往來，但我還沒有了解實情，是以不敢奏報給陛下您，但我聽說，丞相在外，權勢似乎比陛下還大。
胡亥信了，派人查李斯之子李由與賊寇勾結的事。自此，李斯就非常被動了。李斯在這段時間裡，還是顯得非常幼稚，對于趙高沒有過多的防備，趙高明明常在胡亥身邊，怎能想進谏而無法進谏？這明明是假話，而李斯卻無法識别。
李斯數次見胡亥，人家都是剛好在玩樂，聰明人應該能想到，是不是趙高玩了存在某種問題或陰謀，故意使得壞？但是李斯同樣毫無敏感性可言，一點也沒有察覺，一次次在趙高設計的圈套裡，越陷越深。李斯與趙高共事那麼久，他對趙高基本的為人，毫無了解，判斷錯誤，這真是非常之不應該啊。
關系的第三階段：趙高設計陷害李斯，李斯毫無還手之力，一代名相令人歎息
此時的李斯，依然沒有意識到問題的嚴重性，沒有意識到危險的降臨，當他知道了趙高對胡亥說的那些話之後（告他的狀），采取的辦法是上書奏報，寄望于胡亥能明察秋毫，希望能用此方式，把事情說清楚，把趙高的為人說清楚，把趙高專權的危害說清楚。李斯說，趙高現在權傾朝野，有邪惡放縱的心思，危害反叛的舉動，為自己的利益貪得無厭，欲望無邊，不斷竊取陛下您的威信，将來一定會叛變的。
胡亥聽聞此言，不但不深入思考，不認為李斯之言正确，反倒說，你這是什麼話？趙高憑自己的能力得到他現在的位置，他隻是個宦官，做事認真，忠于職守，既不放縱，素有忠心，行為高潔，從來向善，我覺得他很賢能，你這麼容不下他，卻是為何？趙高辦事幹練，我不依靠他，依靠誰？你不要猜疑了。
李斯非常無奈，而更讓李斯沒想到的是，胡亥怕李斯殺了趙高，竟将李斯告狀一事，給趙高通了氣，這下子，趙高對李斯之仇恨，自然徹底加深與高漲。
賊寇日盛，李斯連同其他兩位丞相、将軍，進谏秦二世說：現在為了平息叛亂，已經殺了很多人，但情況不見好轉，原因在于戍役之事非常辛苦，賦稅很重，百姓負擔過重，希望陛下能暫時停止修建阿房宮，減輕戍役。二世聽聞後說，一派胡言，君主就是應該尊貴而肆意行事，修明法規，在下的人自然不敢為非作歹，如果貴為天子還要親自辛苦，那還需要什麼法律，如今盜賊四起，你們不能禁止，又來說這些話，這是想廢棄先帝的作為，又不為我效力，你們是幹什麼吃的？
三人聽聞此言，兩人自殺，唯李斯苟活，被關在獄中，二世竟然讓趙高來審理李斯，李斯忍受不了痛苦，違心地說自己謀反有罪。後趙高又将李斯長子李由的案子，與李斯謀反案合并一處，實質上李由也并沒有謀反，他後來被楚軍所殺。李斯之後也被趙高殺死了。秦二世看到李斯承認自己有罪的書信後，高興地說，這個李斯，藏得夠深啊，要不是趙高揭發他，我差點被他給騙了。
李斯與趙高關系的變化，實際上是由二人在胡亥前面受寵程度的不同而開始的，胡亥把一切都交給趙高處理，導緻趙高與李斯關系出現變化與失衡。趙高做了很多壞事，又怕被人發現，為了脫責，就要不斷地排除異己，操控胡亥，哄騙他，讓他隻信任自己一個人，隻聽自己一個人的話，且要接收不到外界的資訊。李斯因為趙高之專權及放縱作惡，遂非議，繼而上書揭發，但又被秦二世告知趙高，二人關系徹底破裂。
李斯實際上，還是盡忠職守，按照一條兢兢業業、為了大秦事業的恢複和興盛的這樣一個心理和動機，來前行和處理事情的。趙高純粹是胡來，是胡作非為，毫無忠誠及人性可言，李斯敗在了他的防備心及對危險的預估嚴重不足上，也有那麼一點點過分的貪戀權力。其實在沙丘改诏的那一刻，趙高似乎就占據了某種主動，而李斯，被動地接受着一切，他不夠堅定，又有着某種輕微的幼稚。雖然他曾經是那樣一個成熟的政治家，娴熟的丞相。