李斯与赵高之间的关系，经历过一个复杂的演变。
当秦始皇病死在沙丘，赵高找到胡亥、李斯，阴谋篡改始皇帝遗诏之时，虽然李斯一开始是拒绝的，也坚持着拒绝了数次，但到底还是答应了，自这一刻起，他们三个人的利益，实际上是捆绑在一起的，是站在同一战壕里的，之后为什么李斯与赵高之间，会由一开始的勾结合作，变成互相敌视，以致于到最后李斯被赵高所害呢？此种变化，到底是如何发生的？
关系的第一阶段：篡改遗诏后，利益一致，关系紧密
沙丘之变，三人联合，篡改遗诏，此时他们的利益是一致的，利益一致，关系自然也就是紧密的。要保守机密，要瞒天过海，要向扶苏及蒙恬发送假的降罪赐死的诏书，要掩饰众人的眼目，他们彼此要守口如瓶，互相配合，谁也不能走漏风声，一旦有变，后果难料。
赵高在劝说李斯同意篡改遗诏时，用的理由是：你与蒙恬相比，功劳、才能、谋略、与扶苏的关系等，有哪一点你能胜过他吗？李斯回答：比不上他。赵高又说：既然你知道比不上人家，那么扶苏继位的话，蒙恬一定是丞相，到时候你自然也就挤下去了。而若立胡亥为帝，他仁慈忠厚，同样也能继续大秦之基业，究竟选谁，希望你仔细考虑清楚。
李斯在这一刻动摇了，动摇基于人性趋利避害的共性与弱点，这似乎也不能苛求李斯，但李斯还错在了什么地方？首先他对赵高的为人、对胡亥的为人和能力，没有做出准确的判断，低估了赵高的“恶”，高估了胡亥的“明”。这为他后来的悲惨命运，埋下了隐患。
关系的第二阶段：胡亥继位后，信任赵高，赵高把持朝政，哄骗胡亥，排除异己
李斯与赵高的关系，慢慢地出现变化，变化的原因是，赵高因为深受胡亥的信任，胡亥遂将大部分政事交给赵高处理，赵高又对胡亥一再哄骗，说君主的高贵体现在什么地方？就是体现在不要轻易露面，让别人摸不着你的虚实，看不透你，这样臣下也就不会随意议论了，处理事情，你完全可以交给我，我来帮你打理一切，你只管安心享受帝王之乐就好了。
在放纵之路上越走越深的赵高，杀了很多他看不惯的人，疯狂地排除异己，又怕大臣上奏这些事，于是继续哄骗二世，对胡亥的欺骗变本加厉，胡亥对外界的情势发展，一无所知，尽管当时已经盗贼四起，但赵高隐瞒了真相，胡亥被蒙在鼓里。
李斯知道这些情况后，表示了非议与不满，这大约是第一次，赵高与李斯之间，矛盾的逐渐公开化，关系也走向一个明显的转折。赵高自然容不了李斯对他的不满，于是下了一个圈套，他故意去找李斯，说现在形势这么紧张，贼寇这么多，皇上还修建阿房宫，搜集大量玩物，我很想进谏，但我地位卑微，您是丞相，您应该进谏，可您为何也不进谏呢？
李斯信以为真，答：陛下总不上朝，我想进谏，总也见不到人，又无法进入深宫去找他，赵高说，你如果真要进谏，请让我在皇上有空的时候告诉您。赵高故意在胡亥与妃子玩乐时，宣李斯进去，凡此几次，李斯终于把胡亥惹怒了，后者大骂道：我闲着的时候，你不来，我刚想玩一玩，放松一下，你就跑来扫兴，你是故意轻视我吗？你是在逗我玩吗？
赵高一看机会到了，就趁机说，丞相的心思，是嫌自己地位没有更尊贵罢了，想当初沙丘密谋时，丞相是丞相，现在陛下已经继位，丞相还是丞相，他认为自己并没有得到更多利益，他现在是想要更多的封地，想要称王才这样的，他是心里不服。且还有一事，我一直想说而不敢说，丞相的长子李由，是三川郡守，然而那里有贼寇经过，李由却不攻打，这些贼寇，听说与李由是乡党，他们之间好像还有书信往来，但我还没有了解实情，所以不敢奏报给陛下您，但我听说，丞相在外，权势似乎比陛下还大。
胡亥信了，派人查李斯之子李由与贼寇勾结的事。自此，李斯就非常被动了。李斯在这段时间里，还是显得非常幼稚，对于赵高没有过多的防备，赵高明明常在胡亥身边，怎能想进谏而无法进谏？这明明是假话，而李斯却无法识别。
李斯数次见胡亥，人家都是刚好在玩乐，聪明人应该能想到，是不是赵高玩了猫腻，故意使得坏？但是李斯同样毫无敏感性可言，一点也没有察觉，一次次在赵高设计的圈套里，越陷越深。李斯与赵高共事那么久，他对赵高基本的为人，毫无了解，判断错误，这真是非常之不应该啊。
关系的第三阶段：赵高设计陷害李斯，李斯毫无还手之力，一代名相令人叹息
此时的李斯，依然没有意识到问题的严重性，没有意识到危险的降临，当他知道了赵高对胡亥说的那些话之后（告他的状），采取的办法是上书奏报，寄望于胡亥能明察秋毫，希望能用此方式，把事情说清楚，把赵高的为人说清楚，把赵高专权的危害说清楚。李斯说，赵高现在权倾朝野，有邪恶放纵的心思，危害反叛的举动，为自己的利益贪得无厌，欲望无边，不断窃取陛下您的威信，将来一定会叛变的。
胡亥听闻此言，不但不深入思考，不认为李斯之言正确，反倒说，你这是什么话？赵高凭自己的能力得到他现在的位置，他只是个宦官，做事认真，忠于职守，既不放纵，素有忠心，行为高洁，从来向善，我觉得他很贤能，你这么容不下他，却是为何？赵高办事干练，我不依靠他，依靠谁？你不要猜疑了。
李斯非常无奈，而更让李斯没想到的是，胡亥怕李斯杀了赵高，竟将李斯告状一事，给赵高通了气，这下子，赵高对李斯之仇恨，自然彻底加深与高涨。
贼寇日盛，李斯连同其他两位丞相、将军，进谏秦二世说：现在为了平息叛乱，已经杀了很多人，但情况不见好转，原因在于戍役之事非常辛苦，赋税很重，百姓负担过重，希望陛下能暂时停止修建阿房宫，减轻戍役。二世听闻后说，一派胡言，君主就是应该尊贵而肆意行事，修明法规，在下的人自然不敢为非作歹，如果贵为天子还要亲自辛苦，那还需要什么法律，如今盗贼四起，你们不能禁止，又来说这些话，这是想废弃先帝的作为，又不为我效力，你们是干什么吃的？
三人听闻此言，两人自杀，唯李斯苟活，被关在狱中，二世竟然让赵高来审理李斯，李斯忍受不了痛苦，违心地说自己谋反有罪。后赵高又将李斯长子李由的案子，与李斯谋反案合并一处，实质上李由也并没有谋反，他后来被楚军所杀。李斯之后也被赵高杀死了。秦二世看到李斯承认自己有罪的书信后，高兴地说，这个李斯，藏得够深啊，要不是赵高揭发他，我差点被他给骗了。
李斯与赵高关系的变化，实际上是由二人在胡亥前面受宠程度的不同而开始的，胡亥把一切都交给赵高处理，导致赵高与李斯关系出现变化与失衡。赵高做了很多坏事，又怕被人发现，为了脱责，就要不断地排除异己，操控胡亥，哄骗他，让他只信任自己一个人，只听自己一个人的话，且要接收不到外界的信息。李斯因为赵高之专权及放纵作恶，遂非议，继而上书揭发，但又被秦二世告知赵高，二人关系彻底破裂。
李斯实际上，还是尽忠职守，按照一条兢兢业业、为了大秦事业的恢复和兴盛的这样一个心理和动机，来前行和处理事情的。赵高纯粹是胡来，是胡作非为，毫无忠诚及人性可言，李斯败在了他的防备心及对危险的预估严重不足上，也有那么一点点过分的贪恋权力。其实在沙丘改诏的那一刻，赵高似乎就占据了某种主动，而李斯，被动地接受着一切，他不够坚定，又有着某种轻微的幼稚。虽然他曾经是那样一个成熟的政治家，娴熟的丞相。