刺杀事件发生在肯尼迪就职总统后的两年十个月零两天。
此时的肯尼迪毫无危机意识，特勤局曾劝说他在人群聚集处必须小心，可就在去得克萨斯州之前的那个星期，他还是不顾特勤局的忠告，让轿车司机驶离了他的摩托车护卫队，绕道穿进了拥挤的曼哈顿闹市区。
对于当时的美国人民来说，达拉斯的惨剧是突如其来的，他们甚至都不知道肯尼迪去得克萨斯州了。肯尼迪去那里只是为了解决两位民主党人的内部争执，顺便为即将到来的总统大选拉拉人气。
为了让他有机会见到更多的群众，幕僚们将他的游行路线选在了市中心最热闹的商业地带，并且马上将路线公开。
1963年11月22日，肯尼迪夫妇乘飞机到德州的达拉斯市进行访问。临近午时，肯尼迪总统专机在达拉斯的机场降落，第一夫人杰奎琳在接受了一大束红玫瑰后，与肯尼迪登上了林肯敞篷轿车。肯尼迪夫妇坐在汽车后座，康纳利州长夫妇坐在中座。
之所以选择敞篷汽车，是因为肯尼迪想让更多人可以看见他，除此之外，他还取消了保安站立在车后排挡的安排，原因是这也会挡住人们的视线。
车队在上午11点55分离开机场驶向市区，根据安排，肯尼迪将在下午一点钟在达拉斯贸易中心向四千多人演讲。
中午12点30分，当车队经过迪利广场的一个拐弯处时，突然响起了一声沉闷的枪声。事后很多人说听起来像鞭炮声，但第二声很快响起，此时人们意识到不是鞭炮，因为响声太大了。与此同时，肯尼迪用手握住了自己鲜血喷涌而出的喉咙，杰奎琳也试图用手捂住他的脖子止血。前座的州长倒在了妻子的手臂中。
刺杀并没有结束，凶手誓取肯尼迪的性命。紧接着第三声枪声响起，这是致命的一枪，子弹穿过肯尼迪的后脑勺，打飞了部分头盖骨，鲜血和脑浆顿时喷涌而出，十分惨烈。
面对如此惨状，第一夫人杰奎琳却没有惊慌失措，她竟然迅速爬到后备箱处，捡回了丈夫被打飞的一块头盖骨，并一直拿到了医院。
捡回碎头骨的杰奎琳很快爬回到座位上，将肯尼迪的头放在自己的膝上，她不想让人看见丈夫的头已被打破，她的衣服上沾满了血迹。
刚刚反应过来的司机立即踩足油门，飞速向附近的帕克兰纪念医院开去，半小时后，肯尼迪被宣告死亡。
当副总统林登·约翰逊的夫人到病房安慰杰奎琳，问她要不要换掉身上满是血迹的衣服时，杰奎琳拒绝了，她说：
“我要让大家都看看，肯尼迪总统经历了什么！”
下午3点38分，林登·约翰逊在“空军一号”上宣誓接任总统一职，旁边站着身上还沾有血迹的杰奎琳·肯尼迪。
事后，人们试图还原事件的全部经过。
经调查发现，狙击手李·哈维·奥斯瓦尔德的开枪位置是教科书仓库大楼6层，他是这个仓库的一名管理员。暗杀成功后，他把枪留在了那里，走到街上乘坐公共汽车经过七个街区，后又转乘出租车回到了公寓。下午2点15分，奥斯瓦尔德用手枪将前来盘查他的警官枪杀了，35分钟后，他在附近的一个电影院里被拘捕。
两天后，一件让人难以置信的事情发生了，刺客本人居然也遭到了谋杀。
李·哈维·奥斯瓦尔德在被移送到另一监狱的途中被一家夜总会的老板杰克·鲁比开枪打死。枪击就发生在70个身着制服的警察眼前。由于电视上正直播罪犯的转移过程，因此所有电视观众都目击了该枪杀事件。
得知此事的前第一夫人杰奎琳将它称之为“一件更可怕的事”。