9月24日，中华医学会第二十四次全国神经病学学术会议在珠海如火如荼地进行中。本次学术专场诚邀
首都医科大学附属北京天坛医院的张巍教授担任大会的主持人，并特邀中南大学湘雅医院的沈璐教授就“阿尔茨海默病（AD）抗β淀粉样蛋白治疗进展”做了精彩的主题报告
。本文将对精彩内容进行简要总结，以飨读者。
中南大学湘雅医院 沈璐教授
Aβ聚集导致的淀粉样斑块是AD的病理特征之一
Aβ聚集导致的淀粉样斑块是AD的病理特征之一。从生物学角度来看，AD被定义为两个标志性的蛋白病变：神经元外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经元内神经纤维缠结（由过度磷酸化的tau蛋白组成）。而大脑中的Aβ病理改变导致的病变包括炎症反应、突触功能障碍和神经纤维缠结（见图1）。
图1
FDA加速批准Aducanumab成为全球首个及唯一针对AD明确病理机制的治疗方法
2020年8月7日，美国FDA宣布Aducanumab生物制剂许可申请（BLA）获得优先审查。2021年6月7日，FDA通过加速审批途径批准Aducanumab用于AD患者治疗，并于2021年7月8日更新了Aducanumab的说明书，将药物适用者限定为AD源性MCI以及轻度AD患者。
Aducanumab是在中国仓鼠卵巢细胞系（41-3D17）中表达的重组人抗体，纯化后获得高纯度，并制成液体制剂。Aducanumab的研发利用了反向转化药物™专利技术平台（Neurimmune，瑞士，苏黎世），它通过收集健康老年人和认知功能下降异常缓慢老年人的记忆B细胞，反向识别出对Aβ聚集体具有反应性的抗体克隆，最终重组表达形成Aducanumab。Aducanumab可针对AD病理机制，清除Aβ寡聚体、纤维及淀粉样蛋白斑块，从而减缓疾病的进展（见图2）。
图2
Aducanumab临床研发历程
1. PRIME研究——探索Aducanumab最佳剂量
PRIME研究是一项为期12个月的随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，该研究主要是在AD患者中评估Aducanumab的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。该研究的主要终点是评估Aducanumab的安全性和耐受性，次要终点是血清PK、免疫原性、第26周淀粉样蛋白PET的改变，探索性终点包括CDR-SB评分、MMSE评分以及第54周淀粉样蛋白PET的改变。
该研究结果显示，Aducanumab可以有效减少淀粉样斑块，呈剂量和时间依赖性（见图3）。延长期48个月研究的固定剂量分析显示：Aducanumab可长期有效稳定清除Aβ斑块（见图4）且可明显延缓认知功能的临床衰退（见图5）。
图3
图4
注：纵坐标表示Aducanumab对Aβ斑块的影响——基于PET SUVR测量结果
图5
注：纵坐标表示Aducanumab对临床衰退的影响——基于CDR-SB测量结果
2. ENGAGE和EMERGE研究——PRIME基础上的设计优化，以提高Ⅲ期研究的成功概率
Aducanumab的2项Ⅲ期研究—ENGAGE和EMERGE研究，为随机、双盲、安慰剂对照研究，为期18个月。研究共纳入20个国家、348家研究中心、3285例早期阿尔茨海默病（阿尔茨海默病所致MCI + 轻度阿尔茨海默病痴呆）患者，研究的主要终点为18个月时的CDR-SB评分，次要终点为MMSE、ADAS-Cog13、ADCS-ADL-MCI评分，子研究终点为淀粉样蛋白PET、tau蛋白PET、CSF疾病相关生物标志物。
3. ENGAGE和EMERGE研究的有效性结果
EMERGE研究结果显示第78周时Aducanumab高剂量组可达到认知功能、功能独立性、神经精神多个维度的临床终点（见图6、7），β淀粉样蛋白PET检测显示Aducanumab高剂量组的β淀粉样蛋白相比基线降低达71%（见图8），这证实了Aducanumab的剂量依赖性靶向的结合作用。EMERGE和PRIME研究均表明Aβ减少幅度与减缓临床恶化呈强相关（见图9）。
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图7
图8
注：纵坐标表示β淀粉样蛋白PET检测显示Aducanumab组较基线改变的校正均值
图9
EMERGE研究中的CSF生物标志物检测显示，Aducanumab治疗78周，较基线水平，低剂量和高剂量组的Aβ1-42水平增加，p-tau和t-tau水平降低，高剂量组尤为明显（见图10），提示Aducanumab治疗全面改善了AD脑脊液A/T/N生物标志物水平。
图10
尽管ENGAGE研究未达到主要和次要临床终点，但PET下仍观察到治疗组患者的脑内淀粉样蛋白呈剂量依赖性下降（见图11）。造成两个Ⅲ期结果不完全一致的原因，与ENGAGE高剂量组10 mg/kg给药的总体暴露量较低（由研究方案修改引起），以及快速进展型阿尔茨海默病患者的数量和分布不均有关。
图11
另外，在ENGAGE研究亚组分析中显示，稳定状态下接受≥10次无中断10mg/kg剂量输注的患者，CDR-SB下降速度慢于安慰剂组，这与EMERGE研究的结果保持一致（见图12），提示Aducanumab输注延缓了患者的疾病进展。
图12
4. ENGAGE和EMERGE研究的安全性结果
ENGAGE和EMERGE研究期间，Aducanumab治疗组的AREA-E发生率较安慰剂有所增高，但大部分患者 (Aducanumab10 mg/kg组74%) ARIA-E无症状。最常见的ARIA-E症状为头痛、意识模糊、头晕和恶心，大多数症状的临床严重程度为轻度（67.7%）或中度（28.3%），且98%在研究过程中得以缓解（见图13）。
图13
Aducanumab治疗长期健康结局结果
根据模型预测的Aducanumab治疗长期健康结局最新结果显示，相较于单独标准治疗，加用Aducanumab治疗不仅可能减少AD进展至更严重阶段或住院的患者比例（见图14），还可能延缓MCI患者痴呆的病程进展（见图15）。
图14
图15
总结
➤ Aβ聚集导致的淀粉样斑块是AD形成和发展的关键因素。
➤ Aducanumab是目前FDA批准的全球首个且唯一，针对AD明确病理机制的人IgG1抗Aβ单克隆抗体。
➤PRIME研究显示：Aducanumab能够降低AD前驱期和轻度AD患者的淀粉样蛋白，延缓认知功能下降，延长48个月数据进一步证实其长期稳定有效性。
➤ENGAGE和EMERGE研究显示：Aducanumab可有效减缓AD源性MCI和轻度AD患者在认知功能、功能独立性和神经精神多个维度的临床恶化，降低斑块负荷，且耐受性好。
➤根据模型预测的Aducanumab治疗长期健康结局结果显示：Aducanumab可能延缓MCI患者痴呆病程进展，最长可至 2.82年。