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一线曲帕双靶联合化疗后脑转移进展，T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者，颅内多发病灶PR的案例分享。
本病例患者初诊为HER2阳性乳腺癌伴肺、肝、骨转移。晚期一线接受曲帕双靶联合紫杉类（THP）治疗，治疗10周期后疗效评估为部分缓解（PR），后因患者拒绝静脉化疗，接受曲帕双靶联合卡培他滨维持治疗，病情稳定，大约5年后出现多发脑转移。随后给予全脑放疗，1月后二线接受德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗至今，疗效评估为颅内多发病灶均为部分缓解（PR）。截止2024年6月28日，无进展生存期（PFS）达17个月，还在持续获益中。
病例简介
52岁女性患者，因“发现左乳无痛性肿物，进行性增大”于2017年12月来院就诊，已婚已育，否认肿瘤家族史，无既往史。
➤ 辅助检查
B超：左乳内上象限不均低回声团，约56mm×28mm×41mm；左乳乳头上方28mm、22处共3个低回声结节，约18mm×8mm、8mm×5mm、7mm×5mm；左侧腋窝低回声结节，约5mm×3mm；肝内多发实性结节。
穿刺病理：左乳：浸润性导管癌II级。免疫组化：ER（+，80%）；PR（+，70%）；HER2（3+）；Ki-67(+，60%）；P63（-）、calponin（-）；E-cadherin（+）。
图1. 穿刺病理结果
PET-CT：左侧乳腺内上象限多灶性乳腺癌较大病灶与相邻左侧胸大肌分界不清、累及皮肤；左侧腋窝多发淋巴结转移；双肺广泛转移;纵隔及左肺门多发淋巴结转移；肝内多发转移;右侧腹腔胰周转移;体部广泛骨转移征象(溶骨性)。
图2. 患者的PET-CT结果
治疗及疗效结果
➤ 晚期一线治疗
2017年12月至2018年7月给予THP方案治疗10周期，第2、4、6、8、10周期复查并进行疗效评估，疗效评估均为PR。
随后患者拒绝静脉化疗，2018年7月至2023年1月给予曲帕双靶+卡培他滨维持治疗，多次复查病情稳定。
图3. 复查后结果
2023年1月MR提示出现新发脑转移，乳腺MR与CT提示其他病灶同前。
图4. 初始颅内病灶结果
➤ 晚期二线治疗
2023年1月转诊行全脑放疗。
2023年2月12日给予T-DXd治疗，末次治疗时间为2024年6月28日，颅内疗效评估多发病灶均为PR，未见明显毒性反应。
图5. T-DXd治疗后颅内病灶检查结果
截止2024年6月28日，PFS达17个月。
专家点评
➤ 双靶治疗可为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗带来生存获益
HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的15-20%[1]。随着临床对HER2的认知逐渐深入，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了较大的突破，但仍旧有一部分患者会出现复发与转移。对于HER2阳性晚期乳腺癌，CLEOPATRA研究显示曲帕双靶联合化疗一线治疗的PFS相比于曲妥珠单抗单靶联合化疗显著延长6.1个月（18.7个月 vs 12.4个月，HR=0.62），总生存期（OS）也相较于曲妥珠单抗单靶治疗延长近17个月（57.1个月 vs 40.8个月，HR=0.69）[2]。研究结果确立了曲帕双靶联合化疗在HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗的地位。
随着技术的不断发展，更多抗HER2的治疗方案涌现出来，为患者带来了更多治疗机会。PHILA研究结果显示吡咯替尼联合曲妥珠单抗与多西他赛相较于对照组中位PFS延长近14个月（24.3个月 vs 10.4个月，HR=0.41）[3]。研究结果显示大分子单抗联合小分子TKI药物也可HER2阳性晚期乳腺癌患者带来获益。
目前，抗HER2的双靶治疗策略是HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗。2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南、2024版CBCS-CACA指南均推荐曲帕双靶联合化疗、吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案[4,5]；NCCN指南与ESMO指南均推荐曲帕双靶联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗方案[6,7]。
➤ T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗
靶向治疗仍旧不可避免会出现耐药，如何延缓耐药和进一步提高疗效以改善晚期乳腺癌患者生存预后是临床关注的热点问题。那么随着ADC药物的问世，逐步改善了乳腺癌患者的生存预后。
EMILIA研究结果显示在单靶治疗联合化疗治疗后HER2阳性晚期患者中，T-DM1的中位PFS相比于拉帕替尼联合卡培他滨组延长3.2个月（9.6个月 vs 6.4个月），中位OS也有改善（29.9个月 vs 25.9个月）[8]。基于此，T-DM1可作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗。
随着HER2靶向的新型ADC药物T-DXd出现，为HER2阳性晚期乳腺癌治疗带来令人惊喜的突破。DESTINY-Breast03研究结果显示在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd组的中位PFS相较于T-DM1组显著延长（28.8个月 vs 6.8个月），中位OS也有显著获益（52.6个月 vs 42.7个月，HR=0.73）[9,10]。这一研究结果颠覆了HER2阳性晚期乳腺癌的传统治疗格局。
DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02研究的中位治疗线数分别为6线与3线[10-11]，而DESTINY-Breast03研究纳入患者的中位治疗线数为2线。研究结果显示，相比于T-DXd在后线应用，T-DXd在更前线应用的疗效更优异（ORR：62.0% vs 69.7% vs 78.5%；中位PFS：19.4个月 vs 17.8个月 vs 28.8个月）。
图6. DESTINY-Breast01、02、03研究的疗效比较
基于DESTINY-Breast研究，ESMO、ABC7、NCCN、CACA-CBCS和CSCO等一系列国内外权威指南均推荐T-DXd为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案[4-7,13]，值得一提的是，2024年更新的CSCO指南将T-DXd的推荐等级由II级推荐上调为I级推荐，成为曲妥珠单抗治疗失败后唯一I级推荐的ADC药物。T-DXd重塑了乳腺癌治疗格局，也引领了全球临床实践标准的革新。
图7. CSCO乳腺癌诊疗指南的更新
➤ HER2阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者也可从T-DXd中获益
乳腺癌是第二常见在中枢神经系统（CNS）发生转移的实体肿瘤[14]。脑转移一旦发生，病情将会迅速恶化，并且由于血脑屏障（BBB）的限制，全身性治疗药物难以有效的抵达颅内，这也极大的增加了治疗的难度，将会导致乳腺癌脑转移患者的预后普遍不佳。新型ADC药物T-DXd给HER2阳性脑转移患者提供了新的治疗思路。
2023年ESMO大会公布的DESTINY-Breast01、02、03汇总分析研究结果显示在HER2阳性经治/稳定性和未经治/活动性脑转移患者中[15]，T-DXd组较对照组均展现出了良好的颅内缓解，中位颅内缓解持续时间（DoR）的延长趋势在未经治/活动性脑转移亚组中最为明显；与对照组相比，T-DXd组显示出延长的CNS-PFS的趋势（经治/稳定性脑转移：12.3个月 vs 8.7个月；未经治/活动性脑转移：18.5个月 vs 4.0个月），并且脑转移瘤对T-DXd的反应更为显著。研究结果显示，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者中展现了显著的颅内疗效，增加了新的循证依据。2023年ESNO晚期乳腺癌指南将T-DXd推荐用于HER2阳性转移性乳腺癌非活动性脑转移二线治疗的唯一推荐方案，为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者提供一种高效治疗选择。
图8. DESTINY-Breast01、02、03汇总分析结果
结合本病例患者，在曲帕双靶联合化疗进展后出现多发脑转移，T-DXd作为二线治疗方案，疗效评估颅内多发病灶均为PR。截止2024年6月28日，患者PFS达17个月，并仍在持续获益中。本案例从真实世界临床实践的角度，验证了T-DXd往前线应用的优异表现，也展现出了T-DXd优秀的颅内疗效，具有重要的临床指导和参考价值。
案例分享专家
专家简介
胡倩 教授
- 佛山市第一人民医院 乳腺肿瘤科 副主任医师，主任助理，教学主任。
-
擅长：乳腺肿瘤、妇科肿瘤、泌尿系肿瘤及肉瘤，黑色素瘤，骨与软组织肿瘤的化疗，放疗及免疫治疗。
学术任职：
- 广东省医师协会肿瘤内科分会常务委员
- 广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科分会常务委员
- 广东省抗癌协会肿瘤转移委员会委员
- 佛山市医学会肿瘤分会委员
- 佛山市医学会肿瘤内科分会常务委员兼秘书
- 佛山市医师协会肿瘤内科分会常务委员
- 佛山市医师协会乳腺专业委员会常务委员
案例点评专家
专家简介
庞丹梅 教授
- 佛山市第一人民医院肿瘤中心 乳腺肿瘤科主任 主任医师
- 广东省医学会肿瘤学分会 副主任委员
- 中国研究型医院学会乳腺专业委员会 委员
- 广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会 副主任委员
- 广东省南方肿瘤临床研究协会理事会CSWOG理事
- 广东省健康管理学会妇科肿瘤多学科协作委员会 副主任委员
- 广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专业委员会 副主任委员
- 广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会 常委
- 广州抗癌协会肿瘤分子生物学专业委员会 副主任委员
- 佛山市医学会肿瘤内科分会 主任委员
- 佛山市中西医结合学会乳腺病专业委员会 主任委员
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参考文献：
[1]Kreutzfeldt J, Rozeboom B, Dey N, et al. The trastuzumab era: current and upcoming targeted HER2+ breast cancer therapies. Am J Cancer Res. 2020 Apr 1;10(4):1045-1067.
[2]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[3]Xu BH，Ma F, Yan M, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ 2023;383:e076065.
[4]中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.
[5]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)
[6]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2024-July 3, 2024.
[7]G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
[8]Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):732-742.
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[13]ABC7晚期乳腺癌国际共识
[14]Wanleenuwat P, Iwanowski P. Metastases to the central nervous system: Molecular basis and clinical considerations. J Neurol Sci. 2020 May 15;412:116755.
[15]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.
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