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良好生存获益及出色的“治疗性价比”，都是在ES-SCLC一线治疗中选用特瑞普利单抗+化疗的理由。
肺癌是对国人生命健康威胁最大的恶性肿瘤，据国家癌症中心发布的《2022年中国恶性肿瘤疾病负担报告》[1]数据，大陆每年新发肺癌已达106.06万例，仍居恶性肿瘤发病数之首，而其中约有15%是恶性程度更高、预后更差的小细胞肺癌（SCLC），且约有70%的SCLC患者确诊时，疾病分期已属于相对严重的广泛期（ES-SCLC），5年生存率仅有约5%-10%，每年新增的至少10万例ES-SCLC患者，就成为了大陆肺癌诊治的巨大挑战。
既往ES-SCLC患者仅能接受以化疗为主的药物治疗，生存预后不佳。但以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗与化疗组成的联合治疗方案，成功突破了ES-SCLC生存瓶颈。近期，国产免疫治疗药物更是连传喜讯，其中PD-1抑制剂特瑞普利单抗与化疗的联合方案，在关键临床III期研究EXTENTORCH中，同时显著延长了患者的无进展生存期（PFS）及总生存期（OS），成为全球首个在ES-SCLC关键III期临床研究中取得PFS和OS双主要研究终点阳性结果的PD-1抑制剂，且患者的1年OS率也达到免疫+化疗方案新高的63.1%[2]！
凭借在EXTENTORCH研究中的出色表现，特瑞普利单抗一线治疗ES-SCLC的适应证，近日被中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准，将为大陆ES-SCLC的一线治疗提供全新选择，为改善患者预后带来新的希望！值此契机，“医学界”诚邀中国人民解放军总医院胡毅教授，深入解读EXTENTORCH研究成果，并基于此探讨特瑞普利单抗联合化疗方案在ES-SCLC一线治疗中的重要价值和应用前景。
01在更严格要求下取得“双阳性”结果，特瑞普利单抗+化疗方案更显不凡
特瑞普利单抗+化疗方案获批用于ES-SCLC一线治疗的EXTENTORCH研究结果已于2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布。该研究是一项典型的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床III期研究，研究设计如图1所示。值得注意的是，EXTENTORCH研究设置了双主要终点，即研究者评估的PFS和OS。PFS可更为直接地评估抗肿瘤创新药物的疗效[3]，而OS则是传统意义上的抗肿瘤治疗“金标准”，将PFS和OS同时列为主要终点，在ES-SCLC的免疫+化疗方案关键临床研究中也是相当少见且大胆的设计。
图1.EXTENTORCH研究设计
EXTENTORCH研究的PFS最终分析结果显示[2]，与安慰剂对照组相比，特瑞普利单抗联合治疗组患者的中位PFS显著延长（HR=0.667, P=0.0002，详见图2)，该终点达到阳性结果，且患者1年PFS率提升了近4倍（18.1% vs. 4.9%）。
图2.EXTENTORCH研究的PFS最终分析结果
而在最终OS分析中，特瑞普利单抗联合治疗组患者的中位OS为14.6个月，较安慰剂组的13.3个月也显著延长了1.3个月（HR=0.798, P=0.0327)。该研究的双主要终点均达阳性结果，且特瑞普利单抗联合治疗组患者的1年OS率达到63.1%，高于既往所有其它PD-1/L1抑制剂联合化疗方案在ES-SCLC一线治疗关键临床研究中的水平（1年OS率为51.7%-62.9%）[2]。
值得注意的是，EXTENTORCH研究中对照组患者接受后线抗肿瘤治疗的比例（55.2% vs. 69.4%）以及后线使用免疫治疗（即PD-1/L1抑制剂，13.9% vs. 25.6%）的比例均高于特瑞普利单抗联合治疗组，这会对研究OS数据产生影响。但即使如此，特瑞普利单抗联合化疗方案仍取得了OS终点阳性结果，成功通过延长生存的临床研究“金标准”认证，且PFS终点阳性结果也证实了特瑞普利单抗联合化疗方案在延缓患者病情进展、改善临床症状方面的明确价值。
安全性方面，特瑞普利单抗联合化疗的总体耐受性良好，不良反应以轻中度为主且可控。两组在任意级别的治疗期间出现的不良事件（TEAE）、≥3级TEAE以及导致死亡的TEAE发生率均相似。最常见的TEAEs为中性粒细胞、白细胞减少。特瑞普利单抗联合化疗组免疫相关不良事件（irAEs）的发生率为28.8%，≥3级irAEs发生率为9.9%，未发生预期之外的安全性事件[2]。
此外，EXTENTORCH研究还设计了疗效预测生物标志物的探索性终点,对其中300例患者进行了全外显子组测序（WES），再次证实肿瘤突变负荷（TMB）不能作为免疫联合化疗的疗效预测标志物。但在研究中发现，与存在整合素介导的黏着斑复合物基因组改变的患者相比，未突变患者接受特瑞普利单抗联合化疗的PFS（4.14 个月vs. 6.24个月）和OS（10.81个月vs. 16.56个月）获益更显著，提示无整合素介导的黏着斑复合物基因组突变患者是ES-SCLC中免疫联合化疗的潜在获益人群[2]。
02兼具良好临床获益和出色性价比，特瑞普利单抗对中国患者更“友好”
不可否认的是，SCLC极高的恶性程度使抗肿瘤治疗面对着巨大挑战，虽然特瑞普利单抗联合化疗等“免疫+化疗”方案，较传统化疗显著延长了患者生存期，但净生存获益仍有限，患者中位OS相比驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌也有差距（12-15.8个月 vs. 18-27个月）。因此在抗肿瘤治疗过程中，选择价格较低的药物以节省患者治疗开支更具性价比，这对医疗卫生资源的合理配置和使用也有重要意义。
特瑞普利单抗作为全球首个获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市的中国自主研发和生产的创新生物药，在保证高质量的同时，还凭借其相对亲民的价格策略，极大地提高了药物的可及性。特瑞普利单抗每个治疗周期仅需2438元，仅为其他已获批相同适应证免疫药物价格的4%-15%。
在多种免疫治疗药物均取得ES-SCLC关键临床研究阳性结果，循证医学证据级别接近的情况下，特瑞普利单抗更低的治疗费用，无疑降低了ES-SCLC免疫+化疗方案的“治疗门槛”，让更多患者能够赢得从治疗中获益的机会，有望争取更多生机。
小结
基于EXTENTORCH研究“双阳性”结果提供的高质量循证医学证据，治疗获益证据明确的特瑞普利单抗ES-SCLC治疗适应证正式获批，为大陆ES-SCLC患者的一线治疗再添全新方案，且特瑞普利单抗联合化疗方案兼具良好的疗效、安全性和治疗性价比，这都将成为临床应用中的重要“加分项”，使该方案成为临床医生和患者都欢迎的治疗选择。
专家简介
胡 毅 教授
中国人民解放军总医院
解放军总医院肿瘤医学部主任
国家教育部重点实验室、北京市重点实验室、全军肿瘤学重点实验室主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
呼吸肿瘤及内镜介入科主任
主任医师、教授、博士生导师
中央保健委员会会诊专家, 中央保健先进个人
中央军委保健委员会会诊专家
国家“百千万人才工程”有突出贡献中青年专家
解放军医学杂志副主编
中华肿瘤杂志编委
中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学会肿瘤学分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤和黑色素瘤专委会常务委员
世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊执行主编
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参考文献：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022[J]. Journal of the National Cancer Center, 2024.
[2] Cheng Y, Liu Y, Zhang W, et al. LBA93 EXTENTORCH: A randomized, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC)[J]. Annals of Oncology, 2023, 34(Supplement 2): S1334.
[3] Patil S, Agarwal V, Drupad H S. Significance of emerging clinical oncology endpoints in support of overall survival[J]. Indian Journal of Cancer, 2022, 59(Suppl 1): S106-S118.
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