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一線曲帕雙靶聯合化療後腦轉移進展，T-DXd治療HER2陽性晚期乳腺癌患者，顱内多發病竈PR的案例分享。
本病例患者初診為HER2陽性乳腺癌伴肺、肝、骨轉移。晚期一線接受曲帕雙靶聯合紫杉類（THP）治療，治療10周期後療效評估為部分緩解（PR），後因患者拒絕靜脈化療，接受曲帕雙靶聯合卡培他濱維持治療，病情穩定，大約5年後出現多發腦轉移。随後給予全腦放療，1月後二線接受德曲妥珠單抗（T-DXd）治療至今，療效評估為顱内多發病竈均為部分緩解（PR）。截止2024年6月28日，無進展生存期（PFS）達17個月，還在持續獲益中。
病例簡介
52歲女性患者，因“發現左乳無痛性腫物，進行性增大”于2017年12月來院就診，已婚已育，否認惡性良性腫瘤家族史，無既往史。
➤ 輔助檢查
B超：左乳内上象限不均低回聲團，約56mm×28mm×41mm；左乳乳頭上方28mm、22處共3個低回聲結節，約18mm×8mm、8mm×5mm、7mm×5mm；左側腋窩低回聲結節，約5mm×3mm；肝内多發實性結節。
穿刺病理：左乳：浸潤性導管癌II級。免疫組化：ER（+，80%）；PR（+，70%）；HER2（3+）；Ki-67(+，60%）；P63（-）、calponin（-）；E-cadherin（+）。
圖1. 穿刺病理結果
PET-CT：左側乳腺内上象限多竈性乳腺癌較大病竈與相鄰左側胸大肌分界不清、累及皮膚；左側腋窩多發淋巴結轉移；雙肺廣泛轉移;縱隔及左肺門多發淋巴結轉移；肝内多發轉移;右側腹腔胰周轉移;體部廣泛骨轉移征象(溶骨性)。
圖2. 患者的PET-CT結果
治療及療效結果
➤ 晚期一線治療
2017年12月至2018年7月給予THP方案治療10周期，第2、4、6、8、10周期複查并進行療效評估，療效評估均為PR。
随後患者拒絕靜脈化療，2018年7月至2023年1月給予曲帕雙靶+卡培他濱維持治療，多次複查病情穩定。
圖3. 複查後結果
2023年1月MR提示出現新發腦轉移，乳腺MR與CT提示其他病竈同前。
圖4. 初始顱内病竈結果
➤ 晚期二線治療
2023年1月轉診行全腦放療。
2023年2月12日給予T-DXd治療，末次治療時間為2024年6月28日，顱内療效評估多發病竈均為PR，未見明顯毒性反應。
圖5. T-DXd治療後顱内病竈檢查結果
截止2024年6月28日，PFS達17個月。
專家點評
➤ 雙靶治療可為HER2陽性晚期乳腺癌患者一線治療帶來生存獲益
HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的15-20%[1]。随着臨床對HER2的認知逐漸深入，HER2陽性乳腺癌的治療取得了較大的突破，但仍舊有一部分患者會出現複發與轉移。對于HER2陽性晚期乳腺癌，CLEOPATRA研究顯示曲帕雙靶聯合化療一線治療的PFS相比于曲妥珠單抗單靶聯合化療顯著延長6.1個月（18.7個月 vs 12.4個月，HR=0.62），總生存期（OS）也相較于曲妥珠單抗單靶治療延長近17個月（57.1個月 vs 40.8個月，HR=0.69）[2]。研究結果确立了曲帕雙靶聯合化療在HER2陽性晚期乳腺癌一線标準治療的地位。
随着技術的不斷發展，更多抗HER2的治療方案湧現出來，為患者帶來了更多治療機會。PHILA研究結果顯示吡咯替尼聯合曲妥珠單抗與多西他賽相較于對照組中位PFS延長近14個月（24.3個月 vs 10.4個月，HR=0.41）[3]。研究結果顯示大分子單抗聯合小分子TKI藥物也可HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來獲益。
目前，抗HER2的雙靶治療政策是HER2陽性晚期乳腺癌的一線标準治療。2024版中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南、2024版CBCS-CACA指南均推薦曲帕雙靶聯合化療、吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽作為HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療方案[4,5]；NCCN指南與ESMO指南均推薦曲帕雙靶聯合化療作為HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療方案[6,7]。
➤ T-DXd成為HER2陽性晚期乳腺癌的二線标準治療
靶向治療仍舊不可避免會出現耐藥，如何延緩耐藥和進一步提高療效以改善晚期乳腺癌患者生存預後是臨床關注的熱點問題。那麼随着ADC藥物的問世，逐漸改善了乳腺癌患者的生存預後。
EMILIA研究結果顯示在單靶治療聯合化療治療後HER2陽性晚期患者中，T-DM1的中位PFS相比于拉帕替尼聯合卡培他濱組延長3.2個月（9.6個月 vs 6.4個月），中位OS也有改善（29.9個月 vs 25.9個月）[8]。基于此，T-DM1可作為HER2陽性晚期乳腺癌的二線标準治療。
随着HER2靶向的新型ADC藥物T-DXd出現，為HER2陽性晚期乳腺癌治療帶來令人驚喜的突破。DESTINY-Breast03研究結果顯示在HER2陽性晚期乳腺癌患者中，T-DXd組的中位PFS相較于T-DM1組顯著延長（28.8個月 vs 6.8個月），中位OS也有顯著獲益（52.6個月 vs 42.7個月，HR=0.73）[9,10]。這一研究結果颠覆了HER2陽性晚期乳腺癌的傳統治療格局。
DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast02研究的中位治療線數分别為6線與3線[10-11]，而DESTINY-Breast03研究納入患者的中位治療線數為2線。研究結果顯示，相比于T-DXd在後線應用，T-DXd在更前線應用的療效更優異（ORR：62.0% vs 69.7% vs 78.5%；中位PFS：19.4個月 vs 17.8個月 vs 28.8個月）。
圖6. DESTINY-Breast01、02、03研究的療效比較
基于DESTINY-Breast研究，ESMO、ABC7、NCCN、CACA-CBCS和CSCO等一系列國内外權威指南均推薦T-DXd為HER2陽性晚期乳腺癌二線标準治療方案[4-7,13]，值得一提的是，2024年更新的CSCO指南将T-DXd的推薦等級由II級推薦上調為I級推薦，成為曲妥珠單抗治療失敗後唯一I級推薦的ADC藥物。T-DXd重塑了乳腺癌治療格局，也引領了全球臨床實踐标準的革新。
圖7. CSCO乳腺癌診療指南的更新
➤ HER2陽性晚期乳腺癌伴腦轉移患者也可從T-DXd中獲益
乳腺癌是第二常見在中樞神經系統（CNS）發生轉移的實體惡性良性腫瘤[14]。腦轉移一旦發生，病情将會迅速惡化，并且由于血腦屏障（BBB）的限制，全身性治療藥物難以有效的抵達顱内，這也極大的增加了治療的難度，将會導緻乳腺癌腦轉移患者的預後普遍不佳。新型ADC藥物T-DXd給HER2陽性腦轉移患者提供了新的治療思路。
2023年ESMO大會公布的DESTINY-Breast01、02、03彙總分析研究結果顯示在HER2陽性經治/穩定性和未經治/活動性腦轉移患者中[15]，T-DXd組較對照組均展現出了良好的顱内緩解，中位顱内緩解持續時間（DoR）的延長趨勢在未經治/活動性腦轉移亞組中最為明顯；與對照組相比，T-DXd組顯示出延長的CNS-PFS的趨勢（經治/穩定性腦轉移：12.3個月 vs 8.7個月；未經治/活動性腦轉移：18.5個月 vs 4.0個月），并且腦轉移瘤對T-DXd的反應更為顯著。研究結果顯示，T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者中展現了顯著的顱内療效，增加了新的循證依據。2023年ESNO晚期乳腺癌指南将T-DXd推薦用于HER2陽性轉移性乳腺癌非活動性腦轉移二線治療的唯一推薦方案，為HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者提供一種高效治療選擇。
圖8. DESTINY-Breast01、02、03彙總分析結果
結合本病例患者，在曲帕雙靶聯合化療進展後出現多發腦轉移，T-DXd作為二線治療方案，療效評估顱内多發病竈均為PR。截止2024年6月28日，患者PFS達17個月，并仍在持續獲益中。本案例從真實世界臨床實踐的角度，驗證了T-DXd往前線應用的優異表現，也展現出了T-DXd優秀的顱内療效，具有重要的臨床指導和參考價值。
案例分享專家
專家簡介
胡倩 教授
- 佛山市第一人民醫院 乳腺惡性良性腫瘤科 副主任醫師，主任助理，教學主任。
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擅長：乳腺惡性良性腫瘤、婦科惡性良性腫瘤、泌尿系惡性良性腫瘤及肉瘤，黑色素瘤，骨與軟組織惡性良性腫瘤的化療，放療及免疫治療。
學術任職：
- 廣東省醫師協會惡性良性腫瘤内科分會常務委員
- 廣東省胸部惡性良性腫瘤防治研究會乳腺惡性良性腫瘤内科分會常務委員
- 廣東省抗癌協會惡性良性腫瘤轉移委員會委員
- 佛山市醫學會惡性良性腫瘤分會委員
- 佛山市醫學會惡性良性腫瘤内科分會常務委員兼秘書
- 佛山市醫師協會惡性良性腫瘤内科分會常務委員
- 佛山市醫師協會乳腺專業委員會常務委員
案例點評專家
專家簡介
龐丹梅 教授
- 佛山市第一人民醫院惡性良性腫瘤中心 乳腺惡性良性腫瘤科主任 主任醫師
- 廣東省醫學會惡性良性腫瘤學分會 副主任委員
- 中國研究型醫院學會乳腺專業委員會 委員
- 廣東省女醫師協會乳腺癌防治專家委員會 副主任委員
- 廣東省南方惡性良性腫瘤臨床研究協會理事會CSWOG理事
- 廣東省健康管理學會婦科惡性良性腫瘤多學科協作委員會 副主任委員
- 廣東省臨床醫學學會惡性良性腫瘤免疫治療專業委員會 副主任委員
- 廣東省醫師協會乳腺專科醫師工作委員會 常委
- 廣州抗癌協會惡性良性腫瘤分子生物學專業委員會 副主任委員
- 佛山市醫學會惡性良性腫瘤内科分會 主任委員
- 佛山市中西醫結合學會乳腺病專業委員會 主任委員
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參考文獻：
[1]Kreutzfeldt J, Rozeboom B, Dey N, et al. The trastuzumab era: current and upcoming targeted HER2+ breast cancer therapies. Am J Cancer Res. 2020 Apr 1;10(4):1045-1067.
[2]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.
[3]Xu BH，Ma F, Yan M, et al. Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised, double blind, multicentre, phase 3 trial. BMJ 2023;383:e076065.
[4]中國臨床惡性良性腫瘤協會（CSCO）乳腺癌診療指南2024.
[5]中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範(2024年版)
[6]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4.2024-July 3, 2024.
[7]G Curigliano, L Castelo-Branco, A Gennari, et al. ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023.
[8]Diéras V, Miles D, Verma S, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(6):732-742.
[9]Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.
[10]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.
[11]Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Updated results from DESTINY-breast01, a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan(T-DXd) in HER2 positive metastatic breast cancer. 2020 SABCS. PD3-06.
[12]André F, Hee Park Y, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus treatment of physician's choice in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (DESTINY-Breast02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 27;401(10390):1773-1785.
[13]ABC7晚期乳腺癌國際共識
[14]Wanleenuwat P, Iwanowski P. Metastases to the central nervous system: Molecular basis and clinical considerations. J Neurol Sci. 2020 May 15;412:116755.
[15]Hurvitz S.A, Modi S, Li W, et al. A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) with brain metastases (BMs) from DESTINYBreast (DB) -01, -02, and -03. 2023 ESMO 377O.
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