撰文：中山大学 浅蓝
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近些年的研究不断证实，细胞疗法是目前最前沿的神经康复技术之一。临床研究也已经证实了间充质干细胞治疗可以缓解神经退行性疾病和神经损伤的症状或逆转病程。针对神经退行性疾病及神经康复的治疗，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？本文通过汇总文献，统计目前临床上的不同给药方式——通过静脉输注、损伤部位直接注射间充质干细胞或是通过鼻腔滴入间充质干细胞外泌体等方式，帮助大家了解间充质干细胞与神经的康复。
每年，成千上万的人都会发生神经退行性病变，损害机体的活动能力和敏感性，并经常会伴随致命的后果。虽然机体对于损伤有一定的自愈功能，如果仅仅是靠周围神经本身的恢复，那往往是不够的。在这方面，细胞疗法是目前最前沿的神经康复技术之一。
神经退行性病变是一类慢性进行性神经系统损害疾病，其特征是神经元或其髓鞘的逐渐丧失，导致功能障碍。这类疾病通常随着时间的推移而恶化，并可能伴随认知功能障碍、全身麻木、咀嚼困难等症状。
常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、亨廷顿病、多发性硬化（MS）以及帕金森病等。而目前对于这类疾病，当前临床的治疗方法仍具有较大的局限性。
近些年，干细胞疗法作为一种新型治疗方式已经在许多临床研究中得到了充分的肯定，是非常具有前景的一种治疗选择方案。临床研究也已经证实了间充质干细胞（MSCs）治疗可以缓解神经退行性疾病和神经损伤的症状或逆转病程[1]。
最近发表在“Life Sciences”上的一篇名为“A comprehensive review on therapeutic application of mesenchymal stem cells in neuroregeneration”就揭示了MSCs在治疗神经退行性病变疾病上的强大潜力[1]。
研究表明，间充质干细胞的治疗机制可能有以下几个方面:
一方面，可以通过分化为各种替代细胞类型和控制免疫反应来保存和/或修复受损细胞。
另一方面，还可以通过旁分泌、细胞间接触和相互作用、线粒体转移和细胞外囊泡释放等方式调节机体免疫功能及炎症因子活性。
由于在修复过程中有不同的机制在起作用，间充质干细胞可以适应不同的局部微环境，具体作用示意图可见下图。
（图片来源于参考文献1）
那么，针对神经退行性疾病及神经康复的治疗，间充质干细胞在临床上是如何使用的呢？今天通过汇总文献，帮助大家了解间充质干细胞与神经的康复。
方式一：静脉输注间充质干细胞
静脉输注间充质干细胞是临床上用来治疗神经退行性疾病的常见方式。
最近，Michael L Levy等人发布的一项I/II期研究已经表明[2]，静脉输注同种异体间充质干细胞治疗慢性脑卒中及严重功能缺陷患者是有效且安全的，中风症状得到有效改善。
该研究将从单个供体分离的间充质干细胞 (BM-MSCs) 静脉输注到36名患者中，在后续12个月的随访中，所有的有关中风的症状都显示出显著的改善。
例如，Barthel指数评分在注射后6个月提高了6.8±11.4分(mean±SD) (P=0.002)，在注射后12个月提高了10.8±15.5分(P<0.001);获得优异功能预后(Barthel评分≥95)的患者比例从基线时的11.4%增加到6个月时的27.3%和12个月时的35.5%。
（图片来自参考文献2）
方式二：损伤部位直接注射间充质干细胞
创伤性脑损伤，简称TBI，是一种极其严重的病症，尤其常见于年轻人群。其发生通常源于头部受到的外界机械力量的猛烈冲击，这种冲击对神经功能造成巨大损害，有时甚至直接导致死亡。
TBI所造成的伤害可以划分为两个主要阶段。在伤害发生的初期，直接的物理冲击对颅脑产生直接影响，导致血脑屏障（BBB）的破坏、脑组织的肿胀以及颅内出血等严重后果。然而，令人遗憾的是，尽管医学界对TBI进行了大量的研究，但至今仍未找到一种单一的治疗方法，能够显著地降低TBI导致的死亡率或有效促进患者的功能恢复。
研究人员发现用间充质干细胞治疗可刺激受伤的大脑产生有助于促进神经发生、神经保护和神经修复的营养因子，一定程度改善患者的临床症状。
研究团队招募了97例外伤性脑损伤后发生复杂脑损伤的患者(持续性植物状态24例，运动活动障碍73例)自愿接受自体骨髓间充质干细胞治疗。从患者骨髓中分离干细胞，经腰椎穿刺植入蛛网膜下腔[3]。
结果显示，97例患者中38例(39.2%)移植后脑功能有一定程度改善。24例持续植物状态患者中11例(45.8%)治疗后意识改善。73例运动障碍患者中有27例(37.0%)运动功能开始改善。患者的年龄和损伤与治疗之间的时间间隔对细胞治疗的结果有影响。细胞注射次数与改善无相关性。
由此研究我们可以看出，经腰椎穿刺输注间充质干细胞来治疗外伤性脑损伤并发症如持续性植物人状态和运动障碍是安全有效的。
（图片来自参考文献3）
方式三：鼻腔滴入间充质干细胞外泌体
对于干细胞疗法来说，血脑屏障（BBB）是一个难题，它阻挡了大多数药物通过常规方式进入大脑，降低了治疗效果。而开发能够绕过这一屏障的药物一直是医学界的挑战。干细胞移植对于治疗像帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）这样的神经疾病具有巨大潜力。然而，传统的干细胞治疗方法，如立体定向或鞘内注射，都是侵入性的，这限制了其在神经系统疾病治疗中的应用。
幸运的是，研究者们发现了一种新的给药方式——鼻内应用（INA）。这种方式可以巧妙地绕过血脑屏障，将药物直接输送到中枢神经系统。与立体定向脑部注射和鞘内注射相比，INA不仅侵入性更小，患者痛苦更少，而且操作简便，可以重复进行。
意大利的Silvia Coco博士在《干细胞转化医学》这一国际期刊上发表了一项研究[4]。研究表示通过非侵入性的鼻腔滴入方式，让干细胞分泌的外泌体（MSC-EVs）能够更有效地发挥抗炎作用，从而更快地治疗阿尔茨海默病。这一发现为神经系统疾病的治疗提供了新的途径，也展示了干细胞治疗在未来医学中的巨大潜力。
（图片来自参考文献4）
结果显示，MSC-EVs可以有效抑制大脑小胶质细胞的激活，增加了树突棘（大脑中提供认知弹性的结构）的密度，有效改善阿尔兹海默症的症状。
小结
众多临床试验的数据证明，间充质干细胞移植在神经康复以及治疗神经系统或中枢神经系统疾病方面具有显著的成效，可以有效缓解疾病进程并改善患者的整体状况。与传统药物治疗相比，接受干细胞移植的患者往往能够获得更为显著的治疗效果。随着研究的不断深入，干细胞治疗为神经系统疾病患者带来了前所未有的康复希望。这种创新性的治疗方法不仅为患者提供了新的治疗选择，也预示着未来医学领域在治疗神经系统疾病方面有望取得更加有效的临床结局。
参考文献：
[1] Babu, Shyamaladevi et al. “A comprehensive review on therapeutic application of mesenchymal stem cells in neuroregeneration.” Life sciences vol. 327 (2023): 121785. doi:10.1016/j.lfs.2023.121785
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37196856/
[2]Levy, Michael L et al. “Phase I/II Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Chronic Stroke.” Stroke vol. 50,10 (2019): 2835-2841. doi:10.1161/STROKEAHA.119.026318
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31495331/
[3]Tian, Chunlei et al. “Autologous bone marrow mesenchymal stem cell therapy in the subacute stage of traumatic brain injury by lumbar puncture.” Experimental and clinical transplantation : official journal of the Middle East Society for Organ Transplantation vol. 11,2 (2013): 176-81. doi:10.6002/ect.2012.0053
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891928/
[4]Losurdo, Morris et al. “Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer's disease.” Stem cells translational medicine vol. 9,9 (2020): 1068-1084. doi:10.1002/sctm.19-0327
链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496649/