撰文：中山大學 淺藍
本文稽核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
近些年的研究不斷證明，細胞療法是目前最前沿的神經康複技術之一。臨床研究也已經證明了間充質幹細胞治療可以緩解神經退行性疾病和神經損傷的症狀或逆轉病程。針對神經退行性疾病及神經康複的治療，間充質幹細胞在臨床上是如何使用的呢？本文通過彙總文獻，統計目前臨床上的不同給藥方式——通過靜脈輸注、損傷部位直接注射間充質幹細胞或是通過鼻腔滴入間充質幹細胞外泌體等方式，幫助大家了解間充質幹細胞與神經的康複。
每年，成千上萬的人都會發生神經退行性病變，損害機體的活動能力和敏感性，并經常會伴随緻命的後果。雖然機體對于損傷有一定的自愈功能，如果僅僅是靠周圍神經本身的恢複，那往往是不夠的。在這方面，細胞療法是目前最前沿的神經康複技術之一。
神經退行性病變是一類慢性進行性神經系統損害疾病，其特征是神經元或其髓鞘的逐漸喪失，導緻功能障礙。這類疾病通常随着時間的推移而惡化，并可能伴随認知功能障礙、全身麻木、咀嚼困難等症狀。
常見的神經退行性疾病包括阿爾茨海默病（AD）、肌萎縮性側索硬化（ALS）、亨廷頓病、多發性硬化（MS）以及帕金森病等。而目前對于這類疾病，目前臨床的治療方法仍具有較大的局限性。
近些年，幹細胞療法作為一種新型治療方式已經在許多臨床研究中得到了充分的肯定，是非常具有前景的一種治療選擇方案。臨床研究也已經證明了間充質幹細胞（MSCs）治療可以緩解神經退行性疾病和神經損傷的症狀或逆轉病程[1]。
最近發表在“Life Sciences”上的一篇名為“A comprehensive review on therapeutic application of mesenchymal stem cells in neuroregeneration”就揭示了MSCs在治療神經退行性病變疾病上的強大潛力[1]。
研究表明，間充質幹細胞的治療機制可能有以下幾個方面:
一方面，可以通過分化為各種替代細胞類型和控制免疫反應來儲存和/或修複受損細胞。
另一方面，還可以通過旁分泌、細胞間接觸和互相作用、線粒體轉移和細胞外囊泡釋放等方式調節機體免疫功能及發炎因子活性。
由于在修複過程中有不同的機制在起作用，間充質幹細胞可以适應不同的局部微環境，具體作用示意圖可見下圖。
（圖檔來源于參考文獻1）
那麼，針對神經退行性疾病及神經康複的治療，間充質幹細胞在臨床上是如何使用的呢？今天通過彙總文獻，幫助大家了解間充質幹細胞與神經的康複。
方式一：靜脈輸注間充質幹細胞
靜脈輸注間充質幹細胞是臨床上用來治療神經退行性疾病的常見方式。
最近，Michael L Levy等人釋出的一項I/II期研究已經表明[2]，靜脈輸注同種異體間充質幹細胞治療慢性腦卒中及嚴重功能缺陷患者是有效且安全的，中風症狀得到有效改善。
該研究将從單個供體分離的間充質幹細胞 (BM-MSCs) 靜脈輸注到36名患者中，在後續12個月的随訪中，所有的有關中風的症狀都顯示出顯著的改善。
例如，Barthel指數評分在注射後6個月提高了6.8±11.4分(mean±SD) (P=0.002)，在注射後12個月提高了10.8±15.5分(P<0.001);獲得優異功能預後(Barthel評分≥95)的患者比例從基線時的11.4%增加到6個月時的27.3%和12個月時的35.5%。
（圖檔來自參考文獻2）
方式二：損傷部位直接注射間充質幹細胞
創傷性腦損傷，簡稱TBI，是一種極其嚴重的病症，尤其常見于年輕人群。其發生通常源于頭部受到的外界機械力量的猛烈沖擊，這種沖擊對神經功能造成巨大損害，有時甚至直接導緻死亡。
TBI所造成的傷害可以劃分為兩個主要階段。在傷害發生的初期，直接的實體沖擊對顱腦産生直接影響，導緻血腦屏障（BBB）的破壞、腦組織的腫脹以及顱内出血等嚴重後果。然而，令人遺憾的是，盡管醫學界對TBI進行了大量的研究，但至今仍未找到一種單一的治療方法，能夠顯著地降低TBI導緻的死亡率或有效促進患者的功能恢複。
研究人員發現用間充質幹細胞治療可刺激受傷的大腦産生有助于促進神經發生、神經保護和神經修複的營養因子，一定程度改善患者的臨床症狀。
研究團隊招募了97例外傷性腦損傷後發生複雜腦損傷的患者(持續性植物狀态24例，運動活動障礙73例)自願接受自體骨髓間充質幹細胞治療。從患者骨髓中分離幹細胞，經腰椎穿刺植入蛛網膜下腔[3]。
結果顯示，97例患者中38例(39.2%)移植後腦功能有一定程度改善。24例持續植物狀态患者中11例(45.8%)治療後意識改善。73例運動障礙患者中有27例(37.0%)運動功能開始改善。患者的年齡和損傷與治療之間的時間間隔對細胞治療的結果有影響。細胞注射次數與改善無相關性。
由此研究我們可以看出，經腰椎穿刺輸注間充質幹細胞來治療外傷性腦損傷并發症如持續性植物人狀态和運動障礙是安全有效的。
（圖檔來自參考文獻3）
方式三：鼻腔滴入間充質幹細胞外泌體
對于幹細胞療法來說，血腦屏障（BBB）是一個難題，它阻擋了大多數藥物通過正常方式進入大腦，降低了治療效果。而開發能夠繞過這一屏障的藥物一直是醫學界的挑戰。幹細胞移植對于治療像帕金森病（PD）和阿爾茨海默病（AD）這樣的神經疾病具有巨大潛力。然而，傳統的幹細胞治療方法，如立體定向或鞘内注射，都是侵入性的，這限制了其在神經系統疾病治療中的應用。
幸運的是，研究者們發現了一種新的給藥方式——鼻内應用（INA）。這種方式可以巧妙地繞過血腦屏障，将藥物直接輸送到中樞神經系統。與立體定向腦部注射和鞘内注射相比，INA不僅侵入性更小，患者痛苦更少，而且操作簡便，可以重複進行。
意大利的Silvia Coco博士在《幹細胞轉化醫學》這一國際期刊上發表了一項研究[4]。研究表示通過非侵入性的鼻腔滴入方式，讓幹細胞分泌的外泌體（MSC-EVs）能夠更有效地發揮抗炎作用，進而更快地治療阿爾茨海默病。這一發現為神經系統疾病的治療提供了新的途徑，也展示了幹細胞治療在未來醫學中的巨大潛力。
（圖檔來自參考文獻4）
結果顯示，MSC-EVs可以有效抑制大腦小膠質細胞的激活，增加了樹突棘（大腦中提供認知彈性的結構）的密度，有效改善阿爾茲海默症的症狀。
小結
衆多臨床試驗的資料證明，間充質幹細胞移植在神經康複以及治療神經系統或中樞神經系統疾病方面具有顯著的成效，可以有效緩解疾病程序并改善患者的整體狀況。與傳統藥物治療相比，接受幹細胞移植的患者往往能夠獲得更為顯著的治療效果。随着研究的不斷深入，幹細胞治療為神經系統疾病患者帶來了前所未有的康複希望。這種創新性的治療方法不僅為患者提供了新的治療選擇，也預示着未來醫學領域在治療神經系統疾病方面有望取得更加有效的臨床結局。
參考文獻：
[1] Babu, Shyamaladevi et al. “A comprehensive review on therapeutic application of mesenchymal stem cells in neuroregeneration.” Life sciences vol. 327 (2023): 121785. doi:10.1016/j.lfs.2023.121785
連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37196856/
[2]Levy, Michael L et al. “Phase I/II Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Chronic Stroke.” Stroke vol. 50,10 (2019): 2835-2841. doi:10.1161/STROKEAHA.119.026318
連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31495331/
[3]Tian, Chunlei et al. “Autologous bone marrow mesenchymal stem cell therapy in the subacute stage of traumatic brain injury by lumbar puncture.” Experimental and clinical transplantation : official journal of the Middle East Society for Organ Transplantation vol. 11,2 (2013): 176-81. doi:10.6002/ect.2012.0053
連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22891928/
[4]Losurdo, Morris et al. “Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer's disease.” Stem cells translational medicine vol. 9,9 (2020): 1068-1084. doi:10.1002/sctm.19-0327
連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32496649/