引言
RNA适体作为一种新的治疗方式的努力受到其易降解和免疫原性的限制。之前的一项研究已经证明了合成的短双链环状RNAs (ds-cRNAs)具有最小的免疫原性，靶向dsRNA活化的蛋白激酶R (PKR)。
2024年4月23日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲团队在Nature Biotechnology 在线发表题为“Therapeutic application of circular RNA aptamers in a mouse model of psoriasis”的研究论文，该研究揭示了环状RNA适配体在银屑病小鼠模型中的治疗应用。
该研究测试了ds-cRNAs在吡喹莫德诱导的牛皮癣小鼠模型中的治疗潜力。遗传补充ds-cRNAs导致PKR的抑制，导致下游干扰素-α和dsRNA信号的减轻和银屑病表型的衰减。通过脂质纳米颗粒将ds-cRNAs递送到脾脏会减弱所检查脾细胞中的PKR活性，导致表皮厚度减少。这些发现表明，ds-cRNAs代表了一种有希望的方法，可以减轻PKR的过度激活，以达到治疗目的。
几种基于RNA的药物模式已经获得监管部门的批准，包括小干扰RNA、反义寡核苷酸、mRNA疫苗和RNA适配体。与其他种类的RNA药物相比，RNA适体由于其对RNA酶的易感性和免疫原性，以及作用机制不明确，面临更大的挑战。与线性RNA相比，共价闭合环状RNAs (circRNAs)已被证明具有高稳定性，独特的构象和低免疫原性，具有巨大的制药潜力。
双链RNA (dsRNA)激活的蛋白激酶R (PKR)的过度激活与自身炎症性疾病有关，如系统性红斑狼疮(SLE)，这表明阻断PKR激活有望治疗此类疾病。虽然PKR的化学抑制剂会产生脱靶效应并降低体内活性，但可以通过RNA双链来调节PKR的活性，例如通过SLE衍生的外周血单核细胞(PBMCs)中的异位质粒介导的短双链环状RNA (ds-cRNAs) ，以及在培养细胞中合成的具有低免疫原性的ds-cRNAs。
EPIC与PKR在动力学上的高亲和力（Credit: Nature Biotechnology）
银屑病是一种慢性丘疹鳞状皮肤病，主要表现为慢性斑块或寻常型牛皮癣。在患者的PBMCs中观察到内源性circRNAs的表达降低、红斑狼疮和慢性炎症性皮肤病(如牛皮癣和特应性皮炎)影响的皮肤病变。这些观察结果促使人们研究环状RNAs减少与炎症增加之间的联系，并探索ds-cRNAs是否可以抑制银屑病小鼠中过度活跃的PKR相关炎症。
该研究优化了一种用户友好的内含子-外显子排列(PIE)策略，以产生高产量和低免疫原性的RNA环。在咪喹莫特(IMQ)诱导的牛皮癣小鼠模型中，这些具有高PKR结合能力的ds-cRNAs可以通过降低病理性PKR活性来减轻炎症，这表明RNA适配体具有治疗潜力。这些发现表明，ds-cRNAs代表了一种有希望的方法，可以减轻PKR的过度激活，以达到治疗目的。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02204-4
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“iNature”
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