引言
RNA适體作為一種新的治療方式的努力受到其易降解和免疫原性的限制。之前的一項研究已經證明了合成的短雙鍊環狀RNAs (ds-cRNAs)具有最小的免疫原性，靶向dsRNA活化的蛋白激酶R (PKR)。
2024年4月23日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲團隊在Nature Biotechnology 線上發表題為“Therapeutic application of circular RNA aptamers in a mouse model of psoriasis”的研究論文，該研究揭示了環狀RNA适配體在銀屑病小鼠模型中的治療應用。
該研究測試了ds-cRNAs在吡喹莫德誘導的牛皮癬小鼠模型中的治療潛力。遺傳補充ds-cRNAs導緻PKR的抑制，導緻下遊幹擾素-α和dsRNA信号的減輕和銀屑病表型的衰減。通過脂質納米顆粒将ds-cRNAs遞送到脾髒會減弱所檢查脾細胞中的PKR活性，導緻表皮厚度減少。這些發現表明，ds-cRNAs代表了一種有希望的方法，可以減輕PKR的過度激活，以達到治療目的。
幾種基于RNA的藥物模式已經獲得監管部門的準許，包括小幹擾RNA、反義寡核苷酸、mRNA疫苗和RNA适配體。與其他種類的RNA藥物相比，RNA适體由于其對RNA酶的易感性和免疫原性，以及作用機制不明确，面臨更大的挑戰。與線性RNA相比，共價閉合環狀RNAs (circRNAs)已被證明具有高穩定性，獨特的構象和低免疫原性，具有巨大的制藥潛力。
雙鍊RNA (dsRNA)激活的蛋白激酶R (PKR)的過度激活與自身發炎性疾病有關，如系統性紅斑狼瘡(SLE)，這表明阻斷PKR激活有望治療此類疾病。雖然PKR的化學抑制劑會産生脫靶效應并降低體内活性，但可以通過RNA雙鍊來調節PKR的活性，例如通過SLE衍生的外周血單核細胞(PBMCs)中的異位質粒介導的短雙鍊環狀RNA (ds-cRNAs) ，以及在培養細胞中合成的具有低免疫原性的ds-cRNAs。
EPIC與PKR在動力學上的高親和力（Credit: Nature Biotechnology）
銀屑病是一種慢性丘疹鱗狀皮膚病，主要表現為慢性斑塊或尋常型牛皮癬。在患者的PBMCs中觀察到内源性circRNAs的表達降低、紅斑狼瘡和慢性發炎性皮膚病(如牛皮癬和特應性皮炎)影響的皮膚病變。這些觀察結果促使人們研究環狀RNAs減少與發炎增加之間的聯系，并探索ds-cRNAs是否可以抑制銀屑病小鼠中過度活躍的PKR相關發炎。
該研究優化了一種使用者友好的内含子-外顯子排列(PIE)政策，以産生高産量和低免疫原性的RNA環。在咪喹莫特(IMQ)誘導的牛皮癬小鼠模型中，這些具有高PKR結合能力的ds-cRNAs可以通過降低病理性PKR活性來減輕發炎，這表明RNA适配體具有治療潛力。這些發現表明，ds-cRNAs代表了一種有希望的方法，可以減輕PKR的過度激活，以達到治療目的。
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https://www.nature.com/articles/s41587-024-02204-4
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|“iNature”
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