陈洛海1，梁赟2，陈洁2（1．中山大学附属第一医院 消化内科，广州 510080；2．复旦大学附属肿瘤医院 神经内分泌肿瘤中心，上海 200032
基金项目：国家自然科学基金罕见肿瘤重点项目（82141104）
通信作者：陈洁
E-mail：[email protected]
陈 洁
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科首席专家
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心主任
复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤科主任
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员
国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会理事
中国胰腺病学会理事
上海市抗癌协会常务理事
ENETS 官刊Journal of Neuroendocrinology 高级编委
Journal of Pancreatology 编委
《中国癌症杂志》编委
《中华消化杂志》通讯编委
【摘要】神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的少见肿瘤。它可发生于全身各处，其生物学行为呈高度异质性，既可为惰性生长，也可为侵袭性生长，甚至早期转移，且不同分级分期NENs的生物学特性和预后均有较大差异。2023年度公布的NENs研究结果较多，在局部治疗方面，2项大型回顾性研究奠定了超声内镜下引导下消融术在胰岛素瘤或小胰腺神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）中的作用，直径1～2 cm阑尾NET右半结肠切除术的必要性被否定。在药物治疗方面，生物治疗、靶向治疗、核素治疗、化疗及免疫治疗均有所进展，不同药物联合治疗取得了一定的疗效；但多数临床试验仍局限于Ⅰ期和Ⅱ期，Ⅲ期研究相对缺乏。本文将回顾并总结2023年度NENs治疗的进展。
【关键词】神经内分泌肿瘤；内镜治疗；药物治疗；免疫治疗
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）在人体分布极为广泛，可发生于内分泌器官（垂体前叶、甲状旁腺等）、神经结构（脊柱旁交感神经链、副交感神经节等）和具有弥漫性神经内分泌细胞系统的全身多器官（皮肤、呼吸道、消化道等）。随着临床上对于NENs认识的加深，NENs的检出率逐年升高。近年来，关于各个部位NENs病理分类及分级诊断标准也趋于完善与统一[1]。根据病理分化程度，NENs可分为高分化神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）两类，二者在生物学行为以及对药物治疗的反应均有较大差异。目前临床上针对NENs患者的Ⅲ期试验较少，主要仍以大样本回顾性研究或Ⅰ、Ⅱ期临床试验为主。本文拟对2023年度NENs领域重要研究结果进行总结，旨在为NENs的临床诊疗提供新思路。
1、外科和内镜治疗
根治性切除肿瘤是NENs治疗最重要的环节之一，但需综合患者的一般情况、肿瘤原发部位、功能状态、肿瘤大小、浸润深度、分级、分期等因素选择合适的切除方式及切除范围。内镜治疗主要适用于黏膜和黏膜下层、无淋巴结转移、病灶最大直径≤1 cm的胃、十二指肠及结直肠的低级别（G1、G2级）NET的治疗[2]。外科手术可以弥补内镜治疗范围限制的不足，另外，对于伴远处转移的功能性NENs患者，姑息性外科手术也是重要局部治疗手段。
胰岛素瘤是胰腺NENs中的一类肿瘤。由于发病早且低血糖相关症状明显，82%的胰岛素瘤患者确诊时往往肿瘤直径＜2 cm；包括肿瘤剜除术在内的外科手术，是目前胰岛素瘤主要的局部治疗手段，但外科手术可能带来更高的并发症发生率。一项来自意大利的大型多中心回顾性研究探索了超声内镜引导下射频消融术（endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation，EUS-RFA）对比外科手术切除治疗胰岛素瘤的疗效和安全性[3]。该研究采用倾向性匹配方法，最终纳入接受EUS-RFA和外科手术治疗的患者各89例，结果显示：EUS-FRA组在不良反应发生率（18.0%∶61.8%）、严重不良反应发生率（0%∶15.7%）、住院时间（3.0 d∶11.1 d）均优于外科手术切除组；外科手术切除组患者未见复发，EUS-FRA组患者15例（16.9%）复发，其中11例患者再次行EUS-FRA，4例患者行外科手术切除。这表明对于胰岛素瘤患者，EUS-FRA相比外科手术更安全，且总体疗效令人满意。
相较于胰岛素瘤，无功能性小胰腺NET（直径＜2 cm）是否需要早期干预和治疗方式选择一直存在较大争议。来自韩国的一项单中心回顾性研究对比了超声内镜引导下酒精消融（endoscopic ultrasound-guided ethanol ablation，EUS-EA）和外科手术对于无功能性小胰腺NET的疗效及安全性[4]。该研究采用了倾向性匹配的方法，各纳入了89例患者，结果显示：EUS-EA组在早期不良反应发生率（0%∶1.2%）、晚期不良反应发生率（3.4%∶10.1%）、住院时间（4.0 d∶14.1 d）均优于外科手术，而两组患者在疾病复发率及患者总生存（overall survival，OS）比较均无显著差异。综合上述2项大型回顾性研究表明，对于胰岛素瘤和小胰腺NET，超声内镜下引导下消融治疗也是安全且有效的方式。
临床上阑尾NET较罕见，一般多在阑尾炎术后偶然发现。对于阑尾NET患者是否需进一步扩大切除右半结肠尚无定论，尤其是对于直径1～2 cm的阑尾NET，目前争议较多。一项来自欧洲的多中心回顾性研究进行了相关分析，共纳入了278例直径1～2 cm的阑尾NET患者，包括163例仅行阑尾切除术患者（阑尾切除术组）和115例行右半结肠切除术患者（右半结肠切除术组）[5]。该研究结果显示：右半结肠切除术组患者中22例（20%）存在区域淋巴结转移，基于组织病理学风险因素，预估12.8%的阑尾切除术组患者存在淋巴结转移，但因未行淋巴结清扫而遗漏了潜在转移的淋巴结；阑尾切除术组和右半结肠切除术组患者OS比较无显著差异，10年OS率分别达92%和91%；既往认为的潜在预后风险因素（包括肿瘤部位、病理分级G2级、淋巴血管浸润、阑尾系膜浸润深度等）均与患者OS无关。该研究结果证实，对于1～2 cm的阑尾NET无须行右半结肠切除术。鉴于阑尾NET的罕见性，前瞻性临床试验难以开展，该研究为1～2 cm阑尾NET的手术治疗范围提供了很好的证据支持。
2、药物治疗
针对NENs的药物治疗包括抗肿瘤增殖和缓解激素相关症状或综合征的药物两大类，治疗前需对患者肿瘤部位、功能状态、病理分类及分级、生长抑素受体表达水平、肿瘤负荷以及疾病的进展状态等进行综合分析，从而制定适宜的药物治疗方案[2]。缓解激素相关症状或综合征的药物目前相对完善且总体效果尚可，2023年度未见突破性进展。抗肿瘤增殖药物治疗NENs是目前研究重点，主要包括生物治疗、分子靶向治疗、化疗、核素治疗和免疫治疗。
2.1 生物治疗
生物治疗主要包括干扰素-α和长效生长抑素类似物（somatostatin analogues，SSAs），其中干扰素-α近年来应用逐渐减少，主要用于难治性功能性NENs的联合药物治疗。目前最常用的长效SSAs主要为奥曲肽和兰瑞肽水凝胶，二者在胃肠胰NETs的应用价值早在PROMID[6]和CLARINET[7]研究中已得以证实，且也是Ki67指数（细胞增殖的标志物）＜10%的胃肠胰NET首选抗肿瘤增殖药物。但长效SSAs在胸部NET中的应用缺乏前瞻性研究数据支持。一项来自意大利多中心的Ⅱ期前瞻性单臂试验（ATLANT研究）探索了兰瑞肽水凝胶联合替莫唑胺在肺和胸腺NET的疗效及安全性[8]。该研究要求患者在入组筛选前1年内需要行生长抑素受体（somatostatin receptors，SSTRs）显像，包括奥曲肽扫描或68Ga标记生长抑素类似物正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）。该研究共纳入40例患者（包括36例肺NET和4例胸腺NET），其中35例患者SSTRs显像阳性，4例患者SSTRs显像阴性，1例患者的SSTRs显像情况不明；结果显示：9个月的疾病控制率（disease control rate，DCR）为35%，中位无进展生存（progression-free survival，PFS）时间为37.1周；72.5%患者出现治疗相关不良反应，但仅约10%的患者出现3级以上不良反应。该研究中患者获得了相对较长的PFS时间且耐受性高，但后续仍需开展更大规模的对照试验以证实该治疗方案的效果。
2.2 分子靶向治疗
目前用于NENs的分子靶向药物主要分为两大类，一类为雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，代表药物为依维莫司；另一类为酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），代表药物为舒尼替尼和索凡替尼等。这2类药物在2023年度均有新的研究结果公布。一项来自北欧多中心Ⅱ期单臂临床试验探索依维莫司联合替莫唑胺作为一线治疗方案用于晚期高级别胃肠胰NENs的疗效及安全性[9]。该研究纳入了37例Ki67指数＜55%的患者，包括26例NET和9例NEC患者，结果显示，NENs患者的客观缓解率（objective response rate，ORR）为30%，中位PFS时间为10.2个月，其中NET患者6个月DCR为77%，中位PFS时间为12.6个月，3~4级不良反应发生率为43%；NEC患者6个月DCR为22%，中位PFS时间为3.4个月，3~4级不良反应发生率为38%；且治疗期间患者生活质量评分并未明显下降。鉴于高级别NENs目前可用方案有限，后续若能开展Ⅲ期对照试验，将推动该方案的临床应用。对于TKI类药物，2023年度更新研究结果的是卡博替尼(cabozantinib)。一项多中心Ⅲ期安慰剂对照临床试验在2023年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年度会议上发布了cabozantinib治疗晚期NET初步研究结果[10]。该研究共纳入193例非胰腺来源NET患者及93例胰腺NET，与安慰剂对比，cabozantinib显著延长非胰腺来源NET患者（8.2个月∶3.2个月）和胰腺NET（13.7个月∶3.0个月）的中位PFS时间。这些结果提示cabozantinib在晚期NET患者中有较好的应用前景。
除了上述2类分子靶向药物外，也有一些泛实体瘤的新药研究纳入了NET患者。新近发表的一项Ⅰ期研究探索了1种促进肿瘤细胞凋亡的新靶向药物半胱氨酸蛋白酶前体活化复合物1（procaspase-activating compound-1，PAC-1）在泛实体瘤中的安全性及潜在作用[11]。该研究纳入了48例患者，包括5例多线治疗失败NET患者，结果发现2例患者肿瘤达到部分缓解（partial response，PR），另外3例患者肿瘤达到疾病稳定（stable disease，SD）。这提示PAC-1这种新靶点药物可能对多线治疗失败的NET患者有潜在疗效，值得开展进一步临床试验。
2.3 化疗
化疗主要适用于增殖指数较高的NET和NEC患者。尽管以替莫唑胺为基础的化疗方案已被多个指南推荐用于增殖指数高的胸部和胰腺NET患者中，但该方案缺乏前瞻性研究，且关于甲基鸟嘌呤甲基转移酶（methylguanine methyltransferase，MGMT）缺失情况对于替莫唑胺疗效预测价值尚存在争议。一项来自美国多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床试验对比替莫唑胺单药（单药治疗组）与替莫唑胺联合卡培他滨（联合治疗组）在G1、G2级晚期胰腺NET患者中的疗效及安全性，并探索了MGMT缺失与治疗疗效的相关性[12]。该研究单药治疗组纳入了65例患者，联合治疗组纳入了68例患者；结果显示：联合用药组中位PFS时间显著优于单药治疗组（23.2个月∶15.1个月），但在OS上两者无明显差异；联合用药组反应率（response rate，RR）（39.7%∶33.8%）和DCR稍高于单药治疗组（83.8%∶73.8%），但差异均无统计学意义（均P＞0.05）；联合用药组的3、4级不良反应率为45%，显著高于单药组（22%）。至于MGMT缺失与疗效的相关性，该研究提示无论是MGMT免疫组化低表达或MGMT启动子甲基化阳性，都与更高的RR相关。该研究进一步证实了替莫唑胺联合卡培他滨对于晚期胰腺NET的价值；同时，该研究结果有助于临床上筛选亟需药物缩瘤的患者，例如：肿瘤临界可切除的胰腺NET患者，通过检测肿瘤细胞MGMT缺失状态，可预测替莫唑胺为基础化疗方案能否达到较好缩瘤效果。
另外一项来自法国的多中心Ⅱ期临床试验在2023年ESMO年度会议上发布了研究结果。该研究对比烷化剂（包括替莫唑胺、达卡巴嗪、链脲霉素）与奥沙利铂在105例NET中的疗效，并对比MGMT缺失状态对疗效的影响[13]。该研究结果显示：在MGMT未缺失的患者中烷化剂和奥沙利铂治疗的ORR分别为18%和39%，而在MGMT缺失的患者中ORR分别为56%和21%。这项研究也提示可以通过MGMT状态选择不同化疗药物，以提高疗效。
依托泊苷联合顺铂（etoposide-platinum，EP）或卡铂（etoposide-carboplatin，EC）方案是晚期或不可手术切除NEC一线化疗方案，然而当EP、EC方案治疗失败后，目前无标准的二线治疗方案选择。一项来自法国的随机、非对照、多中心研究探索FOLFIRI（伊立替康＋左亚叶酸钙/亚叶酸钙＋氟尿嘧啶）方案联合贝伐珠单抗用于EP方案治疗失败后晚期胃肠胰或不明原发灶NEC患者[14]。该研究共纳入了65例患者接受FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗（联合组）和68例患者接受FOLFIRI化疗（化疗组），结果显示：联合组和化疗组的ORR分别为25%和18%，6个月的OS率分别为53%和60%，即FOLFIRI方案基础上联合贝伐珠单抗并未能为OS带来获益。但该研究也提示了FOLFIRI或能作为二线方案用于晚期胃肠胰NEC或不明原发灶NEC。
由北京大学肿瘤医院牵头的国内多中心、单臂、Ⅱ期临床研究在2023年欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）年度会议上公布了白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗的中期研究结果[15]。该研究共纳入了47例标准方案治疗失败的晚期NEC患者，结果显示：ORR和DCR分别达到57.4%和83%，中位PFS、OS时间分别为7.1、14.1个月；不同部位NEC的RR存在差异，其中胆囊和胃NEC的ORR分别为75%和64%，而胰腺NEC的ORR仅有20%，但患者例数仅5例。从该研究初步结果可以发现，白蛋白紫杉醇联合贝伐珠单抗的方案具有较高ORR和DCR，或能为标准方案治疗失败的NEC患者提供二线治疗方案选择。
一项来自英国的多中心Ⅱ期临床试验在2023年美国临床肿瘤学会年度会议上公布了NET-O2的最终结果[16]。该研究对比了脂质体伊立替康组（脂质体伊立替康、氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、亚叶酸）和多西他赛组作为晚期肺外NEC的二线治疗方案，共纳入了58例患者并随机分入脂质体伊立替康组和多西他赛组，每组各29例患者，结果显示：脂质体伊立替康组6个月PFS率（29.6%∶13.8%）、ORR（11.1%∶10.3%）和中位PFS时间（3个月∶2个月）均优于多西他赛组；两组患者的3级以上不良反应发生率均达到50%以上，但多西他赛组患者生活质量评分较伊立替康组有所下降。该研究结果提示脂质体伊立替康联合方案在晚期肺外NEC具有潜在价值，尚需进一步行Ⅲ期临床试验证实该方案的价值。
2.4 核素治疗
肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）目前被推荐用于表达SSTRs的NET患者中，近年来的研究集中于将PRRT放在更前线的治疗方案或扩展适应范围上。一项来自意大利的多中心单臂前瞻性研究在ESMO年度会议上公布了PRRT作为新辅助治疗的研究结果[17]。该研究共纳入了31例具有高危复发因素的可手术切除的胰腺NET患者，其中26例患者完成了4个疗程177Lu-DOTATATE，结果显示17例患者肿瘤最佳疗效到PR，最终有29例患者顺利完成了胰腺NET切除。该研究为pNET新辅助治疗提供了一定基础，但尚未有关于术后复发的数据呈现，新辅助PRRT是否能减少复发尚无定论。
鉴于目前PRRT治疗的前提是患者肿瘤表达SSTRs，一项旨在上调肿瘤细胞SSTRs表达的Ⅰb期研究在2023年英国与爱尔兰神经内分泌肿瘤学会（UK and Ireland Neuroendocrine Tumour Society，UKI NETS）年度会议上公布中期分析结果[18]。该研究探索了SSTRs表观遗传学修饰药物ASTX727在NET患者中的安全性及潜在作用，共纳入了10例患者，仅1例患者发生了3级以上不良反应，4例患者经PET/CT评估后证实SSTRs表达增加，其中2例患者开始后续PRRT治疗。该研究或能为SSTRs表达阴性或弱表达的NET患者提供进一步行PRRT治疗的希望。
2.5 免疫治疗
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）单药在晚期NENs中效果有限，因此，近年主流研究方向已转向不同靶点免疫检查点阻断联合或与其他种类药物联合。一项来自美国的研究者发起研究探索帕博利珠单抗[（程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂]单药或联合化疗（伊立替康）用于经治失败后的肺外NEC[19]。该研究分为两个部分，患者先接受帕博利珠单抗单药治疗（Part A），如治疗效果未达预期则进一步联合伊立替康化疗（Part B）；研究结果显示：ORR分别为7%和5%，中位PFS时间分别为1.8个月和2.0个月，中位OS时间分别为7.8个月和4.8个月。这表明单用帕博利珠单抗或联合伊立替康在晚期进展性肺外来源的NEC患者中效果不佳。
一项来自西班牙的前瞻性、Ⅱ期、单臂临床试验探索针对程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）的度伐利尤单抗，以及针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4）的tremelimumab单抗联合在晚期胃肠胰或肺NEN中的安全性及抗肿瘤作用[20]。该研究共纳入了27例肺NET，31例G1、G2级胃肠道NET，32例G1、G2级胰腺NET和33例G3级胃肠胰NENs，DCR分别为56.1%、74.2%、74.2%和59.4%，但药物RR仅为6.5%；G3级胃肠胰NENs患者中NEC患者RR为16.7%，NET患者RR为0%；9个月OS率达到36.1%；至于安全性，总人群中3级及以上不良反应发生率为29.3%，其中与免疫相关的3级以上不良反应发生率为12.2%。该研究有9.8%患者因不可耐受毒性永久停药。在2023年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）年度会议上，北京大学肿瘤医院公布了CTLA-4单抗porustobart联合特瑞普利单抗（PD-1单抗）治疗晚期高级别NENs的Ⅰb期剂量扩展研究结果[21]。该研究结果显示：16例有评估结果的患者中，ORR和DCR分别为37.5%和62.5%，其中11例NEC患者的ORR和DCR分别为36.4%和72.7%。从这两项研究结果来看，靶向双靶点的ICIs组合在高级别NENs可能具有一定疗效，值得进一步研究。
除了双靶点ICIs组合，ICIs与可能具有免疫调节作用药物的联合方案，也是目前免疫治疗研究的策略之一。一项来自美国的前瞻性Ⅱ期单臂临床试验探索纳武利尤单抗（PD-1单抗）联合替莫唑胺用于晚期NENs的价值[22]。该研究仅纳入了28例患者，其中NET 20例，NEC 8例，结果显示：ORR达到35.7%，其中NET的ORR为35%，NEC 的为38%；中位PFS、OS时间分别为8.8、32.3个月。另外，该研究发现，经该方案治疗2周后患者循环CD8+T淋巴细胞显著上升、CD4+T淋巴细胞显著下降。对于肿瘤达到PR患者，表达LAG-3的总T淋巴细胞较低。该研究提示替莫唑胺可能发挥免疫调节作用，增强PD-1抗体疗效，这一药物组合值得进一步开展Ⅲ期研究。另外一项泛实体瘤研究探索了PARP抑制剂奥拉帕利联合度伐利尤单抗（PD-1单抗）在晚期实体瘤中的作用[23]。该研究共纳入了48例患者，其中1例携带ATM基因改变的NEC患者最佳疗效达PR。但由于仅1例NEC患者，因此该结果远不能说明该联合药物方案的有效性，尚需进一步临床研究证实。
除了上述经典的ICIs药物，2023年ESMO年度会议上公布了一种靶向δ样经典Notch配体3（delta-like canonical Notch ligand 3，DLL3）的T细胞耦合器药物HPN328的中期分析结果[24]，该药物或能通过促进免疫细胞活化和富集而发挥杀伤肿瘤作用。该Ⅰ、Ⅱ期研究报道了HPN328在表达DLL3的小细胞肺癌及其他NENs中的安全性及药代动力学结果：总体具有较高可耐受性，并且观察到2例小细胞肺癌患者达PR，1例达CR，另有1例NENs患者达PR。这提示该药物在NENs有进一步研究前景。
3、总结
2023年度有更多NENs相关的临床研究发表或公布，包括局部治疗、药物治疗等，有望改写NENs治疗策略或引领NENs治疗思路转变的研究。对于药物研究，通过不同ICIs药物的联合或与其他类型药物的联合治疗NENs的研究也在逐步开展，可能颠覆既往认为免疫治疗在NENs中效果欠佳的认知，使其作为未来潜在应用的方向。此外，一些泛实体瘤的药物研究中，也存在对NENs效果较好的药物，提示NENs的药物开发应拓展思路并进一步探索新的药物。但NENs仍有很多治疗领域的问题未能在2023年度得以解决，且相关Ⅲ期临床试验仍较少，期待在2024年度能取得更大突破。
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