王昭月1，杨明1，周军2（1．清华大学附属北京清华长庚医院 肝胆胰中心 数智肝胆病学教育部重点实验室，清华大学临床医学院，北京 102218；2. 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所 消化肿瘤内科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 100142）
周军 教授
北京大学肿瘤医院
消化肿瘤内科 主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道肿瘤专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)胰腺癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会委员
【摘要】胰腺癌是全球常见的致死性肿瘤之一，大部分患者在确诊时已处于局部进展期甚至发生远处转移，失去了手术机会；而成功接受手术的早期患者，在术后也极易复发转移，预后不佳。系统化疗是晚期胰腺癌患者的主要治疗方式，因而不断探索新的化疗方案对改善患者的生存具有重要意义。此外，系统化疗已逐渐应用于围手术期胰腺癌的治疗，以提高手术的切除率、延缓复发、延长总生存。近年来，精准靶向治疗和免疫治疗在胰腺癌中广泛开展，以期有新的治疗突破。本文对2023年胰腺癌系统治疗的最新进展进行综述。
【关键词】胰腺癌；系统治疗；化疗；靶向治疗；免疫治疗
胰腺癌是一种高度恶性的消化系统肿瘤，其中胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是胰腺癌最常见的病理类型，约占所有胰腺肿瘤的85%以上。近年来，胰腺癌的发病率呈逐渐上升的趋势，据统计，2020年全球胰腺癌新发患者49.6万例，死亡患者46.6万例，死亡率居所有恶性肿瘤第7位，占所有恶性肿瘤死亡人数的4.7%[1]。通过统计模型预测，2022年中国新发胰腺癌患者13.43万例，死亡患者13.12万例[2]。大部分胰腺癌患者初期症状隐匿，在确诊时已处于局部进展期或发生了远处转移。全身系统治疗在胰腺癌治疗中具有重要地位，主要用于转移性胰腺癌的治疗；对于可切除或临界可切除胰腺癌，探索术前新辅助、术后辅助治疗如何应用全身系统治疗也是临床研究的重点。本文拟对2023年胰腺癌领域全身系统治疗的重要研究结果进行汇总，从传统化疗、精准靶向治疗、免疫治疗，以及最新的细胞治疗、肿瘤疫苗等多个方面进行回顾与分析，旨在为胰腺癌患者的全程管理治疗提供思路。
1、化疗研究进展
化疗是治疗胰腺癌的重要手段。对于局部进展期或转移性胰腺癌患者，系统化疗是标准治疗方案。对于手术切除的胰腺癌患者，术前新辅助化疗和术后辅助化疗也在不断探索新的方案。
1.1 晚期化疗
NAPOLI-1研究成功确立了伊立替康脂质体＋氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）/亚叶酸二线治疗胰腺癌的标准地位[3]，并已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于以吉西他滨为基础治疗进展后的转移性胰腺导管腺癌（metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma，mPDAC）。一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示，在mPDAC患者中，NALIRIFOX方案（伊立替康脂质体＋5-FU/亚叶酸＋奥沙利铂）一线治疗具有良好的抗肿瘤活性[4]。NAPOLI-3是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在探究NALIRIFOX方案对比Gem＋NabP方案（吉西他滨＋白蛋白紫杉醇）一线治疗mPDAC的有效性和安全性[5]。该研究共纳入770例患者（NALIRIFOX组383例，Gem＋NabP组387例），并在2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）胃肠道肿瘤研讨会上公布了该研究结果，中位随访时间16.1个月时，NALIRIFOX组中位总生存（median overall survival，mOS）时间为11.1个月，而Gem＋NabP组为9.2个月，mOS显著延长1.9个月，且降低了16%的死亡风险（HR＝0.834 3，95%CI为0.704 5～0.988 1，P＝0.035 5）；NALIRIFOX组中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）时间为7.4个月，而Gem＋NabP组为5.6个月，mPFS显著延长1.8个月，降低了30%的疾病进展风险（HR＝0.694 4，95%CI为0.578 6～0.833 4，P＜0.000 1）；NALIRIFOX组的客观缓解率（objective response rate，ORR）较Gem＋NabP组也有明显的提升（41%∶36%）；NALIRIFOX组出现频率≥10%的3、4级治疗紧急不良事件包括腹泻（20.3%）、恶心（11.9%）、低血钾（15.1%）、贫血（10.5%）和中性粒细胞减少（14.1%），Gem＋NabP组对应的发生率分别为4.5%、2.6%、4.0%、17.4%和24.5%。
在2023年ASCO年度会议上，NAPOLI-3研究更新了OS数据，NALIRIFOX组12个月的OS率为45.6%（95%CI为40.5%～50.5%），18个月OS率为26.2%（95%CI为20.9%～31.7%）；而Gem＋NabP组分别为39.5%（95%CI为34.6%～44.4%）和19.3%（95%CI为14.8%～24.2%）[6]。随后在2023年欧洲医学肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年度会议上NAPOLI-3研究公布了关于健康相关生活质量分析结果，在基线相似的情况下，从第16周开始NALIRIFOX组整体健康状况评分相对于Gem＋NabP组有改善的趋势，NALIRIFOX组的体能功能、角色功能和情绪功能、疼痛、呼吸困难和便秘的至明确恶化时间更长[7]。该研究表明，NALIRIFOX方案既能带来患者生存时间的延长，同时也能改善患者的生活质量，且安全可控，即该方案具有实用性和优越性，有可能成为mPDAC患者的标准一线治疗选择。
JCOG1611 GENERATE研究是一项多中心、随机、开放、三臂、Ⅱ/Ⅲ期研究，对比AG组（白蛋白紫杉醇＋吉西他滨）、mFOLFIRINOX组（奥沙利铂＋伊立替康＋5-FU/亚叶酸）和S-IROX组（奥沙利铂＋伊立替康＋替吉奥）3种方案一线治疗转移性或复发性胰腺癌的有效性和安全性[8]。截至2023年3月，该研究共纳入527例患者，其中426例的中期分析结果显示，AG组mOS时间为17.1个月，mFOLFIRINOX组mOS时间为14.0个月（HR＝1.31，95%CI为0.97～1.77），S-IROX组mOS时间为13.6个月（HR＝1.35，95%CI为1.00～1.82），AG组、mFOLFIRINOX组、S-IROX组的ORR分别为35.4%、32.4%、42.4%，mPFS时间分别为6.7、5.8、6.7个月。该研究预测mFOLFIRINOX组和S-IROX组在最终分析时预计能达到优效性的概率分别仅为0.73%和0.48%，因此提前终止研究。该研究AG组3～4级白细胞减低发生率高于mFOLFIRINOX组和S-IROX组，而在腹泻和厌食方面AG组明显少于mFOLFIRINOX组和S-IROX组。从JCOG1611研究的结果看，即使是在体能状态较好的转移性或复发性胰腺癌患者中，与mFOLFIRINOX和S-IROX相比，AG方案是更优的一线方案。但需注意，不同方案有各自更适合的人群。
FOOTPATH研究是一项随机、开放标签的Ⅱ期研究，对比了NAPOLI方案（伊立替康脂质体+5-FU和亚叶酸）、NAPOLI+mFOLFOX6序贯方案和Gem＋NabP方案用于初治mPDAC化疗的疗效和安全性[9]。该研究共纳入265例患者进行分析，相较于Gem＋NabP组，NAPOLI组未展现出OS、PFS获益，NAPOLI＋mFOLFOX6序贯治疗组的OS、PFS有延长趋势；且NAPOLI＋mFOLFOX序贯治疗表现出更好的安全性。化疗方案序贯治疗的思路为希望将所有有效的化疗药物尽可能在患者身体状况较好时一线治疗中得到应用，同时又需尽可能避免更大的不良反应，目前正在进行多项临床试验研究，有待进一步数据证明。
伊立替康脂质体在一线治疗或者二线治疗既往未使用过伊立替康的患者中均显示出生存获益，但在临床现实中很多患者既往已经使用过伊立替康，这些患者进展后是否还可以给予伊立替康脂质体治疗是临床中面临的问题。一项接受过伊立替康治疗的晚期胰腺癌患者给予伊立替康脂质体治疗的生存结局的Meta分析共纳入470例患者，结果表明，既往接受过伊立替康治疗的患者大多数选择在三线或之后使用伊立替康脂质体[10]。该研究结果显示，既往接受伊立替康治疗和未接受伊立替康治疗患者的PFS（HR＝1.20，95%CI为0.67～2.14，P＝0.53，I2＝0%）和OS（HR＝1.13，95%CI为0.69～1.84，P＝0.63，I2＝0%）获益趋势相当，且既往伊立替康治疗进展患者与未进展的患者接受后线伊立替康脂质体治疗的PFS（HR＝1.60，95%CI为0.34～7.58，P＝0.55，I2＝0%）和OS（HR＝2.09，95%CI为0.29～14.87，P＝0.46，I2＝0%）获益趋势相当。提示晚期胰腺癌患者既往伊立替康治疗情况对后续伊立替康脂质体治疗生存结局无影响，既往应用过伊立替康的患者后线可给予伊立替康脂质体治疗。
1.2 围手术期化疗
胰腺癌侵袭性强、预后较差，手术切除联合辅助化疗是治疗胰腺癌的有效方法。然而胰腺癌手术难度大，直接手术切除R1切除率高，大多数患者常因微小转移而复发，且有相当一部分患者无法接受术后辅助化疗。与术后辅助化疗明确的临床获益不同，胰腺癌的新辅助治疗经历了较长的探索过程，目前其临床应用已从最初的局部进展期胰腺癌逐步前移至可切除胰腺癌。围手术期化疗在胰腺癌中也备受关注，并开展了多项临床研究。
NORPACT-1研究是一项来自北欧的多中心的随机Ⅱ期试验[11]。该研究共入组140例可切除胰头癌患者，随机分配至新辅助治疗组（4周期FOLFIRINOX新辅助治疗＋手术＋8周期mFOLFIRINOX辅助治疗，n＝77）和直接手术组（手术＋12周期mFOLFIRINOX辅助治疗，n＝63），主要终点是意向治疗（intention to treat，ITT）人群18个月的OS率。该研究结果显示，在ITT人群中，新辅助治疗组和直接手术组中位OS时间和18个月OS率比较均无统计学差异（25.1个月∶38.5个月，P＝0.096；60%∶73%，P＝0.100），新辅助治疗组的手术切除率和辅助治疗起始率在数值上均低于直接手术组（81.8%∶88.9%，66.2%∶74.6%），新辅助治疗组≥3级不良事件发生率更高（57.5%∶40.4%）；在符合方案（per-protocol，PP）分析中，新辅助治疗组中位OS时间与直接手术组比较无统计学差异（23.0个月∶34.4个月，P＝0.158），但其N0比例（P＝0.002）和R0切除率（P＝0.011）显著更高。NORPACT-1研究结果不支持FOLFIRINOX新辅助化疗作为可切除胰头癌的标准治疗。
2021年PREOPANC研究表明，对于可切除或临界可切除胰腺癌，术前以吉西他滨为基础的新辅助放化疗（chemoradiotherapy，CRT）对比直接手术可将ITT人群的mOS时间从14.3个月延长至15.7个月，但5年OS率差距显著（20.5%∶6.5%，P=0.025），且临界可切除胰腺癌获益显著[12-13]。PREOPANC-2是一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估FOLFIRINOX新辅助化疗对比吉西他滨为基础的新辅助CRT在临界可切除和可切除胰腺癌中的疗效和安全性[14]。该研究共纳入375例临界可切除和可切除的胰腺癌患者，接受1∶1随机分配至FFX组（FOLFIRINOX方案化疗）和CRT组（吉西他滨为基础的新辅助CRT）；截至2023年9月，中位随访时间41.7个月，FFX组和CRT组主要终点mOS时间分别为21.9个月、21.3个月（HR＝0.87，95%CI为0.68～1.12，P＝0.28），次要终点整体手术切除率分别为77%、75%（P＝0.69），R0切除率分别为61%、67%（P＝0.28），但CRT组术后淋巴结阴性（N0）的患者显著多于FFX组（58%∶47%，P＜0.01）；FFX组和CRT组的严重不良事件发生率分别为49%和43%（P＝0.26），3～4级不良事件的发生率分别为67%和60%（P＝0.16），3～4级腹泻和中性粒细胞减少性发热方面CRT组显著少于FFX组（腹泻：0%∶23%，P＜0.001；中性粒细胞减少性发热：1%∶6%，P＝0.02）。基于以上研究表明，两组在OS、手术切除率和不良事件等方面均表现相似，但CRT组术后N0的患者多且腹泻发生率更少，故在临床实践中短疗程的吉西他滨为基础的新辅助CRT更具有优势。
nITRO是一项单臂Ⅱ期研究，纳入新诊断的可切除胰腺导管腺癌（resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，rPDAC）患者，术前和术后各接受3个周期的NALIRIFOX方案治疗，主要终点是R0切除率，并通过多重xMAP/Luminex技术测量25种不同细胞因子的血浆浓度[15]。该研究评估了新晋一线方案NALIRIFOX（伊立替康脂质体＋5-FU＋亚叶酸＋奥沙利铂）方案用于围术期治疗的价值，研究结果显示，107例患者（ITT人群）接受了术前治疗，87例（81.2%）患者接受了手术探查，49例患者实现了R0切除，R0切除率为65.3%，大大超过了预设值55%；中位随访时间33.1个月时，ITT人群的中位OS时间为32.3个月（95%CI为27.8～44.3个月），手术切除患者的中位DFS、OS时间分别为19.3个月（95%CI为12.6～34.1个月）、44.3个月（95%CI为33.2～未达到）；最常见的＞3级不良事件为中性粒细胞减少和腹泻（术前分别为10.3%和13.1%，术后为10.2%和5.1%）。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是化疗耐药途径转化生长因子β激活激酶1（transforming growth factor-β activated kinase-1，TAK1）/核转录因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的有效激活因子，是与患者应答和生存结果最显著相关的循环因子。根据此研究，NALIRIFOX方案用于rPDAC呈现出较好的疗效和可控的安全性，可考虑作为新辅助化疗的选择，TNF-α水平有助于筛选从该方案中获益最大的患者。
2、精准靶向治疗研究进展
晚期胰腺癌系统治疗以化疗为主，基于基因学检测的精准靶向治疗在胰腺癌的治疗中应用相对有限。由于胰腺癌分子分型的复杂性及肿瘤的异质性，绝大多数基因变异信息的临床意义仍不明确。KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4基因在胰腺癌中的突变频率最高[16]，但没有太多相应的药物。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂、KRAS G12C抑制剂虽然治疗效果显著，但其相应基因突变在胰腺癌中频率较低，受益患者较少。目前对于胰腺癌的精准靶向治疗也在进行多项临床研究，以期有新的突破。
RAGNAR研究是一项单臂、Ⅱ期试验，主要评估了成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）抑制剂erdafitinib在患有FGFR突变的实体瘤患者中的有效性和安全性，2023 ESMO年度会议上报道了其中胰腺癌的数据[17]。在数据截止时（mOS时间为15.24个月），该研究共18例胰腺癌患者接受了erdafitinib治疗，所有患者均为FGFR融合，其中14例为FGFR2，4例为FGFR1，无FGFR突变，且均未出现KRAS共变异，既往接受过一线、二线、三线系统治疗的分别有5、3、10例。研究结果显示，ORR为55.6%（95%CI为30.8%～78.5%），中位反应开始时间为1.45个月，在FGFR1和FGFR2融合的患者中均观察到反应；中位缓解持续（duration of response，DOR）时间、中位PFS时间、中位OS时间分别为7、7、20个月。最常见的不良事件为口干（72%）、腹泻（67%）、口腔炎（67%）、皮肤干燥（67%）、高磷血症（56%）和疲劳（50%），5例（28%）存在严重不良事件，2例（11%）因不良事件而停止erdafitinib治疗，未观察到与治疗相关的死亡病例。基于此研究表明，erdafitinib对治疗FGFR变异的胰腺癌患者展示出极具潜力的治疗价值，对于胰腺癌患者建议可进行FGFR基因检测。
BRCA1、BRCA2和PALB2突变是胰腺癌中有重要意义的突变，奥拉帕利于2019年被FDA批准用于gBRCA1/2突变mPDAC患者铂类化疗后的维持治疗[18]。这类特殊群体中的晚期患者应用PARP抑制剂获益已非常明确，而早中期患者是否获益仍在探索中。APOLLO是一项对于存在BRCA1、BRCA2、PALB2突变的可切除胰腺癌患者接受根治性治疗后序贯奥拉帕利或安慰剂治疗的随机、双盲Ⅱ期临床研究，主要终点为无复发生存（recurrence free survival，RFS），次要终点为OS，评估是否可将奥拉帕利前移至辅助治疗，使早期胰腺癌也有所获益[19]。期待该研究结果给出进一步的答案。
除了BRCA突变，PARP抑制剂还可以用于治疗携带其他的DNA损伤修复基因突变的患者。NIRA-PANC是一项开放标签、单臂、Ⅱ期临床研究，入组胚系或体细胞DNA修复缺陷的晚期或转移性胰腺癌、至少接受过一种治疗进展或不耐受的患者，给予尼拉帕利治疗[20]。在2023年ASCO年度会议上报道了其最新研究结果，37例患者可进行安全性评估，78%发生了治疗相关的不良事件，32%发生了3～4级治疗相关的不良事件；29例患者可进行疗效评估（BRCA1/2突变亚组14例，非BRCA1/2突变亚组15例），随访8.4个月后整体6个月PFS率为37.93%（95%CI为4.7%～100%），mPFS时间和mOS时间分别为4.4个月和9.1个月，整体疾病控制率（disease control rate，DCR）为72.41%；其中BRCA1/2突变亚组6个月PFS率为42.86%，mPFS和mOS分别为5.2个月和9.1个月；非BRCA1/2突变亚组6个月PFS率为33.33%，mPFS和mOS分别为4.0个月和10.3个月。通过该研究发现两组疗效十分相近，故对于存在非BRCA1/2突变的DNA损伤修复缺陷的胰腺癌患者也可加用尼拉帕利治疗。另外，还有一项评估尼拉帕利一线治疗同源修复缺陷的转移性胰腺癌疗效的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究（PARPiPANC）正在进行，探索PARP抑制剂能否成为携带同源修复缺陷胰腺癌患者的去化疗替代方案[21]。
PARP抑制剂可通过增加基因组不稳定性、程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）表达和激活干扰素基因通路的免疫炎症刺激因子调节免疫微环境[22]。PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合使用已在多项实体瘤的治疗中初见成效。SWOG S2001研究旨在评估奥拉帕利＋帕博利珠单抗对比奥拉帕利单药作为一线含铂化疗后的维持治疗的PFS[23]，目前正在入组中，期待其后续研究结果。
3、免疫治疗研究进展
近年来，免疫治疗应用于多种实体瘤并取得巨大进步，正在改变肿瘤治疗的格局；针对胰腺癌的免疫治疗也在不断探索研究。胰腺癌的肿瘤微环境中缺乏肿瘤淋巴细胞浸润，呈免疫抑制状态，是典型的“冷”肿瘤[24]。如何提高胰腺癌对免疫治疗的敏感度是目前研究的难点。ICIs、细胞治疗、溶瘤病毒和肿瘤疫苗等多种免疫治疗方法在胰腺癌中正开展多项临床研究，正显示出新的治疗希望。
ICIs已被批准用于微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（different mismatch repair，dMMR）实体瘤。AGEO研究回顾性分析了2016年2月至2022年5月在欧洲和以色列共16个研究中心的31例MSI-H/dMMR型PDAC患者接受ICIs治疗的疗效性和安全性，结果显示，中位随访时间为18个月后ORR达48.4%，DCR达到67.7%，mPFS时间为26.7个月，mOS未达到，1、2年的OS率分别为76.2%、64.3%；接受免疫治疗的患者耐受性良好，未发生＞3级不良事件[25]。该研究为回顾性小样本研究，体现了免疫治疗在胰腺癌中有一定的疗效，但MSI-H/dMMR在胰腺癌患者占比较低，能够从免疫治疗获益的胰腺癌患者占比较少，免疫治疗有待进一步探索。
过继性T淋巴细胞治疗是指从患者或健康的捐赠者体内获取T淋巴细胞，在体外培养改造后使其靶向杀伤功能增强，然后重新回输到患者体内消灭肿瘤细胞。目前主要有肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）疗法、T细胞受体工程化T细胞（T cell receptor-gene engineered T cell，TCR-T）疗法和嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法。N Engl J Med上曾报道了1例TCR-T疗法靶向治疗KRAS G12D突变的转移性胰腺癌患者结果[26]。该患者为胰腺癌术后复发、双肺转移，在肺转移中检测出了KRAS G12D突变，构建了靶向该突变的HLA-C*08:02限制性TCR-T细胞；1个月复查胸部CT见肺转移灶退缩明显，DOR时间＞6个月，ORR达72%。Claudin18.2是一种紧密连接蛋白，在正常组织中表达有限，在胃癌和胰腺癌中高表达，成为最受关注靶点之一。近期发表在J Hematol Oncol杂志的2例转移性胰腺癌患者在标准治疗失败后给予Claudin 18.2 CAR-T治疗[27]。该2例患者CLDN 18.2免疫组织化学表达分别为2（+）70%和3（+）60%，在淋巴细胞清除后输注2.50× 108个细胞，期间发生了1～2级细胞因子释放综合征，经托珠单抗治疗控制；2例患者均达到了部分缓解（partial response，PR），其中1例患者的肺转移灶消失，体现出CAR-T治疗在胰腺癌中的良好效果。目前有多个靶点正在胰腺癌中进行CAR-T治疗的临床试验，常见有间皮素、前列腺干细胞抗原、癌胚抗原、黏蛋白1、人表皮生长因子受体2、CD133、表皮生长因子受体等，期待细胞免疫疗法在胰腺癌中有新的进展。
pelareorep是一种静脉注射的未经修饰的溶瘤病毒制品，其可以激活固有免疫和适应性免疫，将无免疫反应的“冷肿瘤”转化为免疫应答的“热肿瘤”，提高免疫系统对抗肿瘤的能力。GOBLET研究是一项Ⅰ/Ⅱ期篮式研究，评估了pelareorep＋阿替利珠单抗＋化疗治疗多种胃肠道肿瘤的安全性和有效性。2023年ESMO年度会议上公布了该方案一线治疗晚期或mPDAC的数据[28]。该研究第1阶段纳入13例可评估患者，中位年龄61岁，92%为转移性患者（69%为肝转移），其中8例评效PR，3例评效疾病稳定，ORR为62%，临床获益率为85%。截至2023年1月19日，DOR时间为6.0个月，6个月PFS率为72.9%（95%CI为36.8%～90.5%），6个月OS率为82.1%（95%CI为44.4%～95.3%），最终的PFS、OS尚未成熟。在接受治疗的患者中安全性良好。GOBLET将溶瘤病毒和免疫治疗、化疗的联合应用，展现出出色的ORR，期待其进一步的数据。
肿瘤疫苗是一种主动免疫疗法，通过刺激或恢复人体自身的免疫系统，杀灭现有的肿瘤细胞、防止肿瘤发展，已经在多种实体瘤治疗领域取得了临床疗效。近期发表在Nature上的一项Ⅰ期临床试验显示了mRNA个体化新抗原疫苗autogene cevumeran（BNT122）在胰腺癌患者中良好的安全性和出色的疗效[29]。该研究使用全外显子组测序和RNA测序技术预测每个患者的特异性新抗原，再插入mRNA载体，最后回输到患者体内，激活免疫系统对这些肿瘤特异抗原的免疫功能，抑制肿瘤的生长和复发。该研究患者先接受根治性手术切除，术后接受1剂阿替利珠单抗治疗；同时对肿瘤样本的DNA和RNA进行分析，筛选至多20个新抗原制备疫苗；之后患者接受8剂autogene cevumeran注射，再行12个周期mFOLFIRINOX方案辅助化疗；最后注射1剂加强针疫苗。该研究中16例患者在手术后接种autogene cevumeran，只有1例患者出现与疫苗相关的3级发烧和高血压，未发现其他3级以上不良事件；接种autogene cevumeran的8例（50%）患者获得新抗原特异性T细胞反应，在中位随访时间为18个月时获得新抗原特异性免疫反应患者的RFS时间显著长于无疫苗激发免疫反应的患者，获得免疫反应组中位RFS时间尚未达到，未获得免疫反应组中位RFS时间为13.4个月（HR＝0.08，95%CI为0.01～0.4，P＝0.003）。这种主动免疫、个性化治疗的方式使治疗更加精准，而且显示出长期持久的疗效。在这个研究中，将肿瘤疫苗、ICIs和化疗同时联合应用，使不同治疗方法可很好地起到协同作用。ELI-002 2P是一种由淋巴结靶向的两亲分子修饰的G12D和G12R突变型KRAS肽，与两亲分子修饰的CpG寡核苷酸佐剂组成的疫苗，目的是扩增多功能突变型KRAS特异性T细胞[30]。AMPLIFY-201研究评估了该肿瘤疫苗在标准局部治疗后有微小残留病灶的高复发风险的胰腺癌和结肠癌患者中应用的安全性、免疫原性和抗肿瘤活性[31]。该研究在20例胰腺癌患者和5例结直肠癌患者中进行，6个月的疫苗疗程使77%的患者肿瘤标志物下降，其中6例患者实现了完全缓解；＞50%患者体内诱导了辅助性T细胞和杀伤性T细胞，提供了平衡的免疫反应。长期随访显示，75%的强化后患者体内仍存在持续记忆T细胞，且与减少复发之间存在强相关性。
4、总结
胰腺癌恶性程度高、起病隐匿、肿瘤侵袭性高、手术难度大、易转移播散，目前治疗手段有限、预后差，急需新的突破。近年来，随着胰腺癌中化疗药物及方案的不断改进和调整，并逐渐将系统治疗从胰腺癌的晚期治疗向围手术期治疗推进并制订综合、全程的治疗方案，使胰腺癌患者的疗效和生存得到一定程度改善。新辅助化疗的推广使更多临界可切除的胰腺癌患者获得手术根治的机会，术后辅助治疗可延缓术后疾病复发。除了传统的手术、化疗，分子靶向治疗、肿瘤免疫治疗的应用有望实现胰腺癌治疗的精准化、个体化，使得更多的胰腺癌患者能从中获益。
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