新冠疫情是全球范围内的公共卫生事件，严重威胁世界经济的增长及人民生命健康。大量的研究表明严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）引起的免疫炎症损伤，尤其是以高水平的外周细胞因子为特征的细胞因子风暴可能是导致新型冠状病毒肺炎（简称新冠肺炎）重症甚至死亡的罪魁祸首[1]。这种免疫细胞和上皮细胞交互作用所产生的免疫炎症会引起血管稳态失衡而产生一系列血管系统及全身组织器官的病理表现[2]。
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病发展的关键病理基础，对其机制的探索一直是心脑血管领域聚焦的热点。过去的几十年中，脂质浸润学说一直占据核心地位，以“他汀”为代表的调脂治疗临床获益显著，然仍存在一定的心血管事件残余风险[3]。随着研究深入，人们逐渐认识到免疫细胞和炎症因子能够始动内皮损伤后修复，诱导氧化应激与炎症反应，广泛参与AS进程，甚至引发斑块不稳定或破裂，使得免疫炎症反应逐渐成为关注的焦点。2017年的1项CANTOS研究首次证实了Canakinumab靶向的单纯抗炎治疗可显著降低AS导致的心血管疾病患者临床终点事件发生风险，为“炎症假说”提供了极有力的循证医学证据[4]。
大量证据证实SARS-CoV-2感染会引发或加重心血管疾病，研究发现植入药物洗脱支架的SARS-CoV-2感染患者支架内血栓形成数量远高于预期[5]，即便是在新冠肺炎康复1年后心血管不良事件发生风险仍增加1.7倍[6]。AS进展作为一种慢性炎症过程，其特征在于白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等细胞因子参与的免疫系统失调导致促炎模式的启动[7]，这与SARS-CoV-2感染后机制高度吻合。
血管内皮细胞表面丰富的血管紧张素转化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受体，能够允许SARS-CoV-2附着和渗透，诱导炎症细胞、促炎介质积累，同时介导凝血级联反应影响屏障完整性[8]。高炎症反应导致的血栓性炎症反应将利于和加速AS进程，诱发心血管事件。越来越多证据指向SARS-CoV-2感染是AS触发或进展的关键因素[6,9-11]。然而，目前对SARS-CoV-2感染患者AS进展的机制尚不明晰，相应防治策略仍处空白。
本研究基于生物信息学技术，着眼于SARS-CoV-2感染的疾病下游，从免疫炎症角度探索SARS-CoV-2感染诱导AS进展的核心靶点及重要通路，预测潜在防治中药，并围绕中医药理论探讨药物作用机制，以期为SARS-CoV-2感染的疾病发展机制探索与临床防治提供思路与借鉴。
1 资料与方法
1.1 数据获取和预处理
从基因表达数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）中获取新冠肺炎患者（GSE164805）和动脉粥样硬化患者（GSE28829）芯片数据。其中GSE164805数据集包含10例新冠肺炎患者和5例健康受试者外周血样本；GSE28829数据集包含13例早期动脉粥样硬化斑块（early atherosclerotic plaque，EA）和16例晚期动脉粥样硬化斑块（advanced atherosclerotic plaque，AA）组织样本。为了确保数据集的完整性和可比性，使用R软件对以上2组芯片数据进行背景校正、标准化和log2的转换。
1.2 差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）的筛选
利用R程序中“limmar”包，以|log2FC|≥0.5[FC表示差异倍数（fold change）]且P＜0.05为筛选条件进行DEGs分析。“pheatmap”和“ggplot2”软件包分别用于可视化热图和火山图，以显示重要DEGs的表达。以Venn图的形式展示2种疾病的共同DEGs。
1.3 共同DEGs的功能富集分析
为了进一步探索上述DEGs的潜在功能，用clusterProfiler R软件包对DEGs进行了基因本体论（gene ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）分析（筛选标准设定为P＜0.05），以探究共同DEGs的生物过程（biological processes，BP）、细胞成分（cell component，CC）、分子功能（molecular function，MF）及相关通路。
1.4 免疫浸润分析
对2组基因集进行免疫细胞和免疫功能打分，进而评估与“新冠肺炎”和“AS进展”相关的免疫细胞浸润水平，使用软件包“ggplot2”绘制boxplots实现结果可视化。
1.5 核心基因的鉴定和验证
将共同的DEGs上传到STRING数据库（置信度评分≥0.4），构建蛋白-蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）网络。利用Cytoscape软件对该网络进行优化，并根据最大点击中心度值用CytoHubba插件识别中枢（hub）基因。引入另外2组数据集GSE183071（新冠肺炎患者外周血样本41例，健康受试者外周血样本13例）、GSE43292（EA组织32例，AA组织32例）进一步检验这些基因的表达情况，通过外部验证的hub基因（P＜0.05，且表达趋势相同）被定义为核心基因。
1.6 核心基因的免疫浸润分析及富集分析
对核心基因分别进行免疫浸润分析及基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA），以量化这些基因在AS进展中的免疫浸润水平，探究核心基因富集的显著表型。
1.7 靶向中药的预测
基于Coremine Medical数据库预测调控核心基因的潜在中药，将P＜0.05拟定为筛选标准。
2 结果
2.1 DEGs的筛选
差异分析结果显示，与健康组相比，新冠肺炎组具有DEGs 7898个，其中上调基因3902个，下调基因3996个，DEGs火山图如图1-A所示，上调和下调基因分别用红色和蓝色节点表示，灰色节点为差异不显著基因。EA与AA之间有471个DEGs，其中上调基因323个，下调基因148个，相关火山图见图1-B。基因表达热图分别展示了差异最为显著上、下调基因各25个，如图1-C、D所示。新冠肺炎与AS进展共同DEGs 51个，共同高表达基因32个，共同低表达基因19个，如图1-E所示。
2.2 GO及KEGG富集分析
通过富集分析发现共同DEGs与免疫炎症反应具有紧密关联，GO分析结果如图2-A所示，其BP主要涉及髓样分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）依赖性Toll样受体信号通路转导、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）生成与正向调节、IL-6生成与正向调节等；CC主要定位在氯氰菊酯−包膜内吞囊、血小板α颗粒、吞噬泡膜与小泡等；主要发挥调节烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶活性、Toll样受体结合、脂肽及糖胺聚糖结合等MF。KEGG分析主要富集到Toll样受体信号通路、中性粒细胞胞外陷阱形成、病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体的相互作用、新冠肺炎、补体和凝血级联反应等信号通路，如图2-B所示。
2.3 免疫浸润分析
如图3-A所示，新冠肺炎组外周血中树突状细胞、辅助性T细胞、巨噬细胞数量增加，而肥大细胞、自然杀伤细胞、浆细胞样树突状细胞、辅助性T淋巴细胞1（T helper cell 1，Th1）、Th2等免疫细胞的含量低于健康组。免疫功能分析显示，新冠肺炎相关基因与主要组织相容性复合体、副炎症、I型干扰素反应呈正相关，而抗原呈递细胞共同刺激、免疫检查点、细胞溶解活性等功能下降，见图3-B。AS方面，与EA相比除未成熟树突状细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞、Th2外，其他先天性和适应性免疫细胞在AA阶段均表现出更高的浸润水平，如图3-C所示。同时，AA阶段13个免疫功能均呈现显著上调，见图3-D。
2.4 核心基因的筛选和验证
将51个DEGs上传到STRING数据库，构建PPI网络，以度（degree）值为依据定义节点大小及颜色，将最大点击中心度值前5的基因[Toll样受体2（Toll-like receptor 2，TLR2）、Toll样受体8（Toll-like receptor 8，TLR8）、分化抗原簇163（cluster of differentiation 163，CD163）、C1q亚组分亚单位B（complement C1q subcomponent subunit B，C1QB）、同种异体移植炎症因子1（allograft inflammatory factor 1，AIF1）]定义为hub基因，以上5个基因均为上调基因，如图4所示。验证集GSE183071中（该芯片数据集无A1F1基因）除TLR8基因2组无统计学差异外，新冠肺炎组TLR2、CD163及C1QB基因均显著上调；验证集GSE43292中，所有hub基因在AA组均显著上调。因此，将TLR2、CD163及C1QB基因确立为核心基因，核心基因在的表达结果如图5-A（GSE183071）和5-B（GSE43292）所示。
2.5 核心基因的免疫浸润分析及GSEA富集分析
进一步分析每个核心基因的免疫浸润情况及相关表型，免疫浸润结果表明3个核心基因均通过激活多种免疫细胞及功能的方式参与AS进展，其中TLR2的高表达主要与趋化因子受体、巨噬细胞、人类白细胞抗原、辅助性T细胞、调节性T细胞等丰度增加有关；CD163的上调伴随着中心粒细胞、T细胞共抑制受体，调节性T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞含量的增加；C1QB的上调与人类白细胞抗原、巨噬细胞、中心粒细胞、浆细胞样树突状细胞、T细胞共抑制受体、辅助性T细胞、调节性T细胞等细胞的浸润及II型干扰素反应、细胞溶解活性、免疫检查点、副炎症等功能和表型上调相关，具体见图6。
GSEA富集结果显示，TLR2主要与免疫炎症及感染相关，包括同种异体移植排斥反应、类风湿性关节炎、金黄色葡萄球菌感染等，见图7-A；CD163与细胞铁死亡、金黄色葡萄球菌感染、系统性红斑狼疮高度关联，见图7-B；C1QB则主要参与胆固醇代谢、类固醇生物合成、维生素消化吸收等生物过程，见图7-C。
2.6 靶向中药预测
对Coremine Medical数据库预测结果进行梳理归纳，核心基因靶向的中药主要可以分为5类，包括以川芎、桃仁、当归、红花、三棱、川牛膝为代表的活血化瘀药；以钩藤、蒲公英、水牛角、黄芩、云芝、半枝莲为代表的清热解毒药；以小叶海藻、昆布、泽泻、前胡为代表的化痰泄浊药；以太子参、黄精、生地黄为代表的益气养阴药；以藁本、防风、刺五加皮为代表的祛风除湿药，具体基因与药物对应关系见图8。
3 讨论
3.1 免疫炎症反应是SARS-CoV-2诱导AS进展的重要机制
GO与KEGG富集分析显示新冠肺炎和AS共同DEGs主要通过Toll样受体、病毒蛋白与细胞因子和细胞因子受体的相互作用、补体和凝血级联反应等信号通路，参与MyD88依赖性Toll样受体信号通路转导、IL-8生成与正向调节、IL-6生成与正向调节等生物过程，发挥调节烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶活性、Toll样受体结合、脂肽及糖胺聚糖结合等功能。Toll样受体信号通路有通过MyD88或β干扰素TIR结构域衔接蛋白（TIR-domain containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）介导下游信号的2种转导方式，新冠肺炎和AS主要通过MyD88依赖性Toll样受体通路激活下游核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）介导免疫失衡与促炎信号级联。活化的NF-κB能够诱导趋化因子、促炎介质、生长因子（IL-6、IL-8等）激增，放大炎症反应，破坏免疫稳态，诱导炎症风暴或AS进展[12-13]。
补体和凝血级联反应是一组与由炎症反应、免疫应答和血栓形成状态相关的生物学过程。哥伦比亚大学研究人员将其与新冠肺炎严重程度和易感性联系起来，这项纳入11 116名受试者的研究显示，SARS-CoV-2感染会诱导补体和凝血级联的强效激活，过度活跃的补体和凝血状态会进一步增加不良结局的风险[14]。而补体和凝血系统稳态失衡对AS的影响同样是显而易见的，这种影响多反映在补体3a（complement 3a，C3a）、补体5a（complement 5a，C5a）、膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）等补体激活的产物对炎症因子的释放与招募、凝血因子积累及血小板通过炎性介质与内皮细胞的相互作用[15]。烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶的过度活性能够促进炎症小体活性，启动氧化应激介导端粒缩短，诱导内皮功能障碍与血管重构[16-18]，这可能是新冠肺炎和AS进展的共同机制。
免疫浸润分析结果展示了新冠肺炎与AS的免疫微环境状态，在被SARS-CoV-2感染后患者出现明显的免疫应答紊乱，作为机体免疫应答的第1道防线，巨噬细胞迅速活化并分泌大量趋化因子和炎性介质；同时伴随着外周血中经典突状细胞激增及浆细胞样树突状细胞锐减，这种失衡状态会诱发炎性介质失控性释放；辅助性T细胞则通过释放γ干扰素、α干扰素及IL-2发挥抗病毒免疫效用，然而新冠肺炎重症患者常表现出Th17等辅助细胞极化，而Th1、Th2细胞活化抑制现象，这种适应性免疫应答紊乱可能往往伴随着不良预后与多系统并发症的产生[19-21]。参与AS进展的免疫细胞则更为丰富，无论是单核细胞、巨噬细胞、中心粒细胞等先天性免疫细胞，还是Th1细胞、Th2细胞为代表的适应性免疫细胞均高度聚集在炎症斑块附近，参与AS进程。
3.2 TLR2、CD163及C1QB是SARS-CoV-2诱导AS进展的核心分子
经过筛选与验证，TLR2、CD163和C1QB被最终确立为核心基因，以上核心基因在新冠肺炎和AS进展中均呈现稳定而显著高表达状态，对其功能与相关表型的深入探索有助于对疾病发展的理解及药物干预的把握。
Toll样受体是最具特征的先天免疫受体，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁，其能够募集MYD88和TRIF相关接头分子（TRIF-related adaptor molecule，TRAM）等接头分子介导丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB通路的激活，引发促炎细胞因子释放、脂质摄取和泡沫细胞形成，与冠状动脉疾病在内的炎症性疾病紧密关联[22]。作为TLRs家族成员之一的TLR2分子在新冠肺炎和AS疾病进程中均起着关键作用。
研究表明，SARS-CoV-2刺突蛋白依赖TLR2激活NF-κB信号通路诱导炎症介质在先天免疫细胞和上皮细胞中表达，引发过度炎症和细胞因子风暴[23]。同时，TLR2也被证明高度参与AS进程中的炎症发生、基质降解、动脉重塑以及斑块不稳定和破裂等病变过程[24]。动物实验发现，阻断TLR2和趋化因子受体（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）间的分子串扰能够显著抑制血管平滑肌细胞迁移，进而延缓甚至几乎逆转了肺炎衣原体感染诱导的AS发生[25]。
本研究的免疫浸润结果显示，TLR2的高表达与大量免疫细胞浸润相关，其中以巨噬细胞为代表的先天免疫细胞尤为显著，其能释放多种炎性因子、趋化因子及活性氧（reactive oxygen species，ROS），加速斑块扩张与失稳[26]。而人类白细胞抗原、辅助性T细胞、调节性T细胞等适应性免疫相关细胞同样与TLR2表达量呈正向相关，趋化因子受体则大量附着于这些免疫细胞表面，诱导其迁移和聚集，参与斑块形成、进展甚至破裂的全过程[27]。GSEA富集分析提示，TLR2分子同样参与同种异体移植排斥反应、类风湿性关节炎、金黄色葡萄球菌感染等过程，这可能与其病原体识别和免疫激活的功能有关。
CD163是一种由巨噬细胞谱系表达的膜受体，常作为炎症标志物。研究发现，SARS-CoV-2感染患者的血清CD163水平显著上调，可以此来表征炎症状态[28]。AS同样会伴随着CD163水平增加，这种增加之前被认为是一种保护因素[29]。然而，2项研究颠覆了这一观点，研究发现1种非脂质驱动机制，证实了CD163/缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）/血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）信号通路的上调促进斑块血管生成，诱发炎症反应和斑块活动，并建议使用CD163拮抗剂以抑制斑块内新生血管形成及斑块进展[30-31]。
本研究的免疫浸润结果显示，CD163表达的上调伴随着中心粒细胞与淋巴细胞相关细胞的浸润，包括中心粒细胞、T细胞共抑制受体、调节性T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞。中性粒细胞是哺乳动物固有免疫中最丰富的粒细胞类型，作为机体抵御病原体的第1道防线，具有强大且高效迁移和吞噬功能，然而其在AS中的效用未得到充分关注。事实上，中心粒细胞能够通过损伤血管内皮功能[32]、加速泡沫细胞浸润[33]、促进炎症反应[34]、参与斑块内坏死核形成[35]、诱导纤维帽变薄[36]、激活血小板[37]等方式高度参与AS形成、进展、斑块破裂甚至继发血栓形成的全过程。而调节性T细胞和T细胞共抑制受体是调节体内自身免疫平衡的T细胞亚群，其数量与功能的失衡与AS进展紧密关联[38]。
此外，1项纳入了6万多例患者的最新研究显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是一种重要的炎症生物标志物，可独立预测AS和心血管事件风险及全因死亡率[39]。GSEA分析富集到了金黄色葡萄球菌感染与系统性红斑狼疮，这也支持了CD163与免疫和炎症性疾病的紧密关联。此外，GSEA分析显示CD163还与细胞铁死亡相关，这种铁依赖性细胞程序性死亡常伴随着脂质过氧化与ROS升高[40]，以及IL-1β、IL-18等炎性细胞因子高表达[41]，这可能是其推动AS进展的潜在机制。
C1QB是编码补体C1q中B链的基因[42]，C1q补体因子大量沉积在新冠肺炎重症患者体内，且过度的补体激活与更高的死亡风险密切相关[43]，这与SARS-CoV-2病理生理学特征的高炎症环境一致。作为炎症补体级联反应的识别成分和诱发因子[44]，C1q广泛参与AS的进展，特别是在急性冠脉综合征患者罪犯斑块中表达量显著增加。同时，C1q的表达量与血清低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平及住院时间长关联[45]。免疫浸润分析结果同样指出C1QB的免疫炎症相关的特性，大量的先天免疫和适应性细胞伴随该分子的表达而显著聚集。GSEA分析显示，C1QB同样参与胆固醇代谢、类固醇生物合成、维生素消化吸收等生物过程，提示该分子还可能通过脂质代谢、内分泌调节等方面影响AS进程。
3.3 靶向预测的中药是防治SARS-CoV-2感染AS进展的潜在药物
AS属中医“脉痹”的范畴，是脉道功能失司的一种病理变化，属本虚标实之病。“瘀”是AS公认的核心证候要素，其与凝血与纤溶系统失衡、血小板过度活化、炎症反应增强及脂质代谢紊乱紧密关联[46]。“毒”可表现为炎性介质与代谢物质过度堆积、钙离子超载和氧化应激损伤，陈可冀院士提出“瘀毒致变”，认为毒瘀搏结、壅塞脉道是导致AS进展的关键[47]。
此外，与胆固醇逆向转运、游离脂肪酸堆积、泡沫细胞聚集相关的“痰浊”亦是AS的致病关键[48]，血瘀津停，痰浊从生，胶结脉管，以致脉络癥积。浊、瘀、毒等病理产物集结脉道，生热化火，加速病程进展。现代研究发现内含大量免疫细胞与炎性介质的斑块表面温度高于正常组织[49]，为从“热”立论AS提供佐证。硬化的斑块虽为有形的实邪，然而其本在虚。《灵枢·百病始生》有言：“是故虚邪之中人也……留着于脉，稽留而不去，息而成积”，故而虚证特别是气虚和阴虚是AS这类慢性炎症疾病的始动因素与病程缠绵的重要基础。综上，AS不离虚实两端，虚以气虚、阴虚为主；实则主要责之痰、热、毒、瘀。而基于本研究所获得的免疫炎症相关核心基因靶向预测的中药功效与上述理论不谋而合。
基于核心基因预测到的活血化瘀类药主要包括川芎、红花、桃仁、当归、三棱、川牛膝等，其中川芎内酯能够对抗单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血小板-内皮细胞黏附分子-1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）等分子，抑制炎性通路NF-κB的过度激活，延缓AS进展[50]；红花提取物红花黄色素可有效降低AS大鼠IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子水平，减轻氧化应激反应，清除氧自由基[51]；经典名方桃仁红花煎对抗AS的机制主要与减少T细胞含量、抑制促炎因子表达及调节血脂水平有关[52]；当归多糖对Toll样受体有确切的抑制作用[53]，因而能有效减少AS进展中的炎细胞因子释放、脂质摄取及泡沫细胞形成；三棱含药血清对内皮细胞氧化损伤和炎症有良好的保护作用，同时还可以有效对抗凝血级联反应[54]。
预测到的清热解毒类药物同样能够通过降低炎症反应，平衡机体免疫环境防治AS进展，黄芩活性成分黄芩苷可抑制TLR4/NF-κB信号通路激活，降低TNF-α水平，在上游对抗炎症级联反应，修复免疫失衡[55]；体外实验发现，云芝多糖B可抑制泡沫细胞生成，维持巨噬细胞功能和形态[56]；半枝莲总黄酮能够有效提升Apo E基因缺陷小鼠维生素E水平，改善血液流变学指标，抑制法尼酯衍生物X受体及LDL过氧化，发挥抗AS的作用[57]；而小剂量的蒲公英总黄酮则可通过提升超氧化物歧化酶、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的含量对大鼠AS起到预防作用[58]。
化痰泄浊药主要包括小叶海藻、昆布、泽泻、前胡等，其中海藻酸能通过平衡脂质水平，改善内皮细胞功能，减少氧化应激的损伤发挥抗AS作用[59]；昆布多糖的抗炎作用则通过降低诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和IL-6水平和促进IL-10的表达来实现[60]；而由泽泻和白术组成的泽泻汤同样可抑制iNOS和IL-6表达，此外还能够通过降低IL-1β与TNF-α含量阻碍巨噬细胞泡沫化，减轻局部炎症反应[61]。
太子参、黄精、生地黄是本研究预测的益气养阴类药物的代表，太子参醇/水萃取物具有较好的DNA保护效应，同时能够显著降低脂氧合酶活性，促进炎症损伤修复[62]；李友元等[63]研究证实黄精的活性成分黄精多糖展现出良好的调血脂、对抗AS的作用，推测其机制可能与抑制炎性因子分泌、清除氧自由基和免疫调节有关；地黄苷D能够平衡促炎因子与抑炎因子比例，改善细胞形态[64]。
此外，本研究预测的以藁本、防风、刺五加皮为代表的祛风除湿类药物与王显教授提出的AS“络风内动”理论相契合[65]。其中，藁本能够经由调控脂质代谢、降低炎症反应、调节血液流变学等多途径对抗AS进展[66]；防风抗AS炎症反应主要通过升麻苷和5-O-甲基维斯阿米醇苷实现的，这2种活性成分能够减少氧化低密度脂蛋白（oxidized low density protein，ox-LDL）对血管内皮细胞刺激引发的炎性物质释放，同时降低内皮细胞黏附性及平滑肌细胞过度增殖[67]；刺五加醋酸乙酯则能通过重塑肠道菌群结构、抗氧化应激、修复肠黏膜屏障、降低炎症刺激发挥抗AS作用[68]。当前从“风”论治AS应用较少，本研究结果有望为中医药防治AS提供启发和借鉴。
随着SARS-CoV-2病毒的不断变异，其致残率和致死率在逐渐下降，而SARS-CoV-2感染带来的呼吸系统以外的影响却逐渐显露，除了对SARS-CoV-2感染本身的防控和治疗外，相应的合并症、并发症、后遗症同样值得关注和思考。本研究着眼于SARS-CoV-2感染的疾病下游，从免疫炎症角度探讨SARS-CoV-2感染诱导AS进展的相关机制。同时，鉴于化学药的单一靶向药物对多系统复杂疾病应对乏力，新药研发繁琐、缓慢的现状，兼顾个体逻辑与全局思维的中医药有望提供更为优质的解决方案[69]，而基于生物信息学[70]预测的候选中药将在中医辨证基础上强化对于核心基因的靶向干预作用，进一步提升临床疗效。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献（略）
来 源：高晟玮，薛亚然，张 垚，杨 继，孙艳君，张露丹，贾福运，王保和，谷旭放，黄宇虹．基于生物信息学探讨SARS-CoV-2介导免疫炎症反应诱发动脉粥样硬化进展的潜在机制与防治中药筛选 [J]. 中草药, 2023, 54(8):2523-2535.