新冠疫情是全球範圍内的公共衛生事件，嚴重威脅世界經濟的增長及人民生命健康。大量的研究表明嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）引起的免疫發炎損傷，尤其是以高水準的外周細胞因子為特征的細胞因子風暴可能是導緻新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）重症甚至死亡的罪魁禍首[1]。這種免疫細胞和上皮細胞互動作用所産生的免疫發炎會引起血管穩态失衡而産生一系列血管系統及全身組織器官的病理表現[2]。
動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是心腦血管疾病發展的關鍵病理基礎，對其機制的探索一直是心腦血管領域聚焦的熱點。過去的幾十年中，脂質浸潤學說一直占據核心地位，以“他汀”為代表的調脂治療臨床獲益顯著，然仍存在一定的心血管事件殘餘風險[3]。随着研究深入，人們逐漸認識到免疫細胞和發炎因子能夠始動内皮損傷後修複，誘導氧化應激與發炎反應，廣泛參與AS程序，甚至引發斑塊不穩定或破裂，使得免疫發炎反應逐漸成為關注的焦點。2017年的1項CANTOS研究首次證明了Canakinumab靶向的單純抗炎治療可顯著降低AS導緻的心血管疾病患者臨床終點事件發生風險，為“發炎假說”提供了極有力的循證醫學證據[4]。
大量證據證明SARS-CoV-2感染會引發或加重心血管疾病，研究發現植入藥物洗脫支架的SARS-CoV-2感染患者支架内血栓形成數量遠高于預期[5]，即便是在新冠肺炎康複1年後心血管不良事件發生風險仍增加1.7倍[6]。AS進展作為一種慢性發炎過程，其特征在于白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、惡性良性腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等細胞因子參與的免疫系統失調導緻促炎模式的啟動[7]，這與SARS-CoV-2感染後機制高度吻合。
血管内皮細胞表面豐富的血管緊張素轉化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體，能夠允許SARS-CoV-2附着和滲透，誘導發炎細胞、促炎媒體積累，同時介導凝血級聯反應影響屏障完整性[8]。高發炎反應導緻的血栓性發炎反應将利于和加速AS程序，誘發心血管事件。越來越多證據指向SARS-CoV-2感染是AS觸發或進展的關鍵因素[6,9-11]。然而，目前對SARS-CoV-2感染患者AS進展的機制尚不明晰，相應防治政策仍處空白。
本研究基于生物資訊學技術，着眼于SARS-CoV-2感染的疾病下遊，從免疫發炎角度探索SARS-CoV-2感染誘導AS進展的核心靶點及重要通路，預測潛在防治中藥，并圍繞中醫藥理論探讨藥物作用機制，以期為SARS-CoV-2感染的疾病發展機制探索與臨床防治提供思路與借鑒。
1 資料與方法
1.1 資料擷取和預處理
從基因表達資料庫（Gene Expression Omnibus，GEO）中擷取新冠肺炎患者（GSE164805）和動脈粥樣硬化患者（GSE28829）晶片資料。其中GSE164805資料集包含10例新冠肺炎患者和5例健康受試者外周血樣本；GSE28829資料集包含13例早期動脈粥樣硬化斑塊（early atherosclerotic plaque，EA）和16例晚期動脈粥樣硬化斑塊（advanced atherosclerotic plaque，AA）組織樣本。為了確定資料集的完整性和可比性，使用R軟體對以上2組晶片資料進行背景校正、标準化和log2的轉換。
1.2 差異表達基因（differentially expressed genes，DEGs）的篩選
利用R程式中“limmar”包，以|log2FC|≥0.5[FC表示差異倍數（fold change）]且P＜0.05為篩選條件進行DEGs分析。“pheatmap”和“ggplot2”軟體包分别用于可視化熱圖和火山圖，以顯示重要DEGs的表達。以Venn圖的形式展示2種疾病的共同DEGs。
1.3 共同DEGs的功能富集分析
為了進一步探索上述DEGs的潛在功能，用clusterProfiler R軟體包對DEGs進行了基因本體論（gene ontology，GO）和京都基因與基因組百科全書（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）分析（篩選标準設定為P＜0.05），以探究共同DEGs的生物過程（biological processes，BP）、細胞成分（cell component，CC）、分子功能（molecular function，MF）及相關通路。
1.4 免疫浸潤分析
對2組基因集進行免疫細胞和免疫功能打分，進而評估與“新冠肺炎”和“AS進展”相關的免疫細胞浸潤水準，使用軟體包“ggplot2”繪制boxplots實作結果可視化。
1.5 核心基因的鑒定和驗證
将共同的DEGs上傳到STRING資料庫（置信度評分≥0.4），建構蛋白-蛋白互作（protein-protein interaction，PPI）網絡。利用Cytoscape軟體對該網絡進行優化，并根據最大點選中心度值用CytoHubba插件識别中樞（hub）基因。引入另外2組資料集GSE183071（新冠肺炎患者外周血樣本41例，健康受試者外周血樣本13例）、GSE43292（EA組織32例，AA組織32例）進一步檢驗這些基因的表達情況，通過外部驗證的hub基因（P＜0.05，且表達趨勢相同）被定義為核心基因。
1.6 核心基因的免疫浸潤分析及富集分析
對核心基因分别進行免疫浸潤分析及基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA），以量化這些基因在AS進展中的免疫浸潤水準，探究核心基因富集的顯著表型。
1.7 靶向中藥的預測
基于Coremine Medical資料庫預測調控核心基因的潛在中藥，将P＜0.05拟定為篩選标準。
2 結果
2.1 DEGs的篩選
差異分析結果顯示，與健康組相比，新冠肺炎組具有DEGs 7898個，其中上調基因3902個，下調基因3996個，DEGs火山圖如圖1-A所示，上調和下調基因分别用紅色和藍色節點表示，灰色節點為差異不顯著基因。EA與AA之間有471個DEGs，其中上調基因323個，下調基因148個，相關火山圖見圖1-B。基因表達熱圖分别展示了差異最為顯著上、下調基因各25個，如圖1-C、D所示。新冠肺炎與AS進展共同DEGs 51個，共同高表達基因32個，共同低表達基因19個，如圖1-E所示。
2.2 GO及KEGG富集分析
通過富集分析發現共同DEGs與免疫發炎反應具有緊密關聯，GO分析結果如圖2-A所示，其BP主要涉及髓樣分化因子（myeloid differentiation factor 88，MyD88）依賴性Toll樣受體信号通路轉導、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）生成與正向調節、IL-6生成與正向調節等；CC主要定位在氯氰菊酯−包膜内吞囊、血小闆α顆粒、吞噬泡膜與小泡等；主要發揮調節煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶活性、Toll樣受體結合、脂肽及糖胺聚糖結合等MF。KEGG分析主要富集到Toll樣受體信号通路、中性粒細胞胞外陷阱形成、病毒蛋白與細胞因子和細胞因子受體的互相作用、新冠肺炎、補體和凝血級聯反應等信号通路，如圖2-B所示。
2.3 免疫浸潤分析
如圖3-A所示，新冠肺炎組外周血中樹突狀細胞、輔助性T細胞、巨噬細胞數量增加，而肥大細胞、自然殺傷細胞、漿細胞樣樹突狀細胞、輔助性T淋巴細胞1（T helper cell 1，Th1）、Th2等免疫細胞的含量低于健康組。免疫功能分析顯示，新冠肺炎相關基因與主要組織相容性複合體、副發炎、I型幹擾素反應呈正相關，而抗原呈遞細胞共同刺激、免疫檢查點、細胞溶解活性等功能下降，見圖3-B。AS方面，與EA相比除未成熟樹突狀細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞、Th2外，其他先天性和适應性免疫細胞在AA階段均表現出更高的浸潤水準，如圖3-C所示。同時，AA階段13個免疫功能均呈現顯著上調，見圖3-D。
2.4 核心基因的篩選和驗證
将51個DEGs上傳到STRING資料庫，建構PPI網絡，以度（degree）值為依據定義節點大小及顔色，将最大點選中心度值前5的基因[Toll樣受體2（Toll-like receptor 2，TLR2）、Toll樣受體8（Toll-like receptor 8，TLR8）、分化抗原簇163（cluster of differentiation 163，CD163）、C1q亞組分亞機關B（complement C1q subcomponent subunit B，C1QB）、同種異體移植發炎因子1（allograft inflammatory factor 1，AIF1）]定義為hub基因，以上5個基因均為上調基因，如圖4所示。驗證集GSE183071中（該晶片資料集無A1F1基因）除TLR8基因2組無統計學差異外，新冠肺炎組TLR2、CD163及C1QB基因均顯著上調；驗證集GSE43292中，所有hub基因在AA組均顯著上調。是以，将TLR2、CD163及C1QB基因确立為核心基因，核心基因在的表達結果如圖5-A（GSE183071）和5-B（GSE43292）所示。
2.5 核心基因的免疫浸潤分析及GSEA富集分析
進一步分析每個核心基因的免疫浸潤情況及相關表型，免疫浸潤結果表明3個核心基因均通過激活多種免疫細胞及功能的方式參與AS進展，其中TLR2的高表達主要與趨化因子受體、巨噬細胞、人類白細胞抗原、輔助性T細胞、調節性T細胞等豐度增加有關；CD163的上調伴随着中心粒細胞、T細胞共抑制受體，調節性T細胞、惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞含量的增加；C1QB的上調與人類白細胞抗原、巨噬細胞、中心粒細胞、漿細胞樣樹突狀細胞、T細胞共抑制受體、輔助性T細胞、調節性T細胞等細胞的浸潤及II型幹擾素反應、細胞溶解活性、免疫檢查點、副發炎等功能和表型上調相關，具體見圖6。
GSEA富集結果顯示，TLR2主要與免疫發炎及感染相關，包括同種異體移植排斥反應、類風濕性關節炎、金黃色葡萄球菌感染等，見圖7-A；CD163與細胞鐵死亡、金黃色葡萄球菌感染、系統性紅斑狼瘡高度關聯，見圖7-B；C1QB則主要參與膽固醇代謝、類固醇生物合成、維生素消化吸收等生物過程，見圖7-C。
2.6 靶向中藥預測
對Coremine Medical資料庫預測結果進行梳理歸納，核心基因靶向的中藥主要可以分為5類，包括以川芎、桃仁、當歸、紅花、三棱、川牛膝為代表的活血化瘀藥；以鈎藤、蒲公英、水牛角、黃芩、雲芝、半枝蓮為代表的清熱解毒藥；以小葉海藻、昆布、澤瀉、前胡為代表的化痰洩濁藥；以太子參、黃精、生地黃為代表的益氣養陰藥；以藁本、防風、刺五加皮為代表的祛風除濕藥，具體基因與藥物對應關系見圖8。
3 讨論
3.1 免疫發炎反應是SARS-CoV-2誘導AS進展的重要機制
GO與KEGG富集分析顯示新冠肺炎和AS共同DEGs主要通過Toll樣受體、病毒蛋白與細胞因子和細胞因子受體的互相作用、補體和凝血級聯反應等信号通路，參與MyD88依賴性Toll樣受體信号通路轉導、IL-8生成與正向調節、IL-6生成與正向調節等生物過程，發揮調節煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶活性、Toll樣受體結合、脂肽及糖胺聚糖結合等功能。Toll樣受體信号通路有通過MyD88或β幹擾素TIR結構域銜接蛋白（TIR-domain containing adaptor inducing interferon-β，TRIF）介導下遊信号的2種轉導方式，新冠肺炎和AS主要通過MyD88依賴性Toll樣受體通路激活下遊核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）介導免疫失衡與促炎信号級聯。活化的NF-κB能夠誘導趨化因子、促炎媒體、生長因子（IL-6、IL-8等）激增，放大發炎反應，破壞免疫穩态，誘導發炎風暴或AS進展[12-13]。
補體和凝血級聯反應是一組與由發炎反應、免疫應答和血栓形成狀态相關的生物學過程。哥倫比亞大學研究人員将其與新冠肺炎嚴重程度和易感性聯系起來，這項納入11 116名受試者的研究顯示，SARS-CoV-2感染會誘導補體和凝血級聯的強效激活，過度活躍的補體和凝血狀态會進一步增加不良結局的風險[14]。而補體和凝血系統穩态失衡對AS的影響同樣是顯而易見的，這種影響多反映在補體3a（complement 3a，C3a）、補體5a（complement 5a，C5a）、膜攻擊複合物（membrane attack complex，MAC）等補體激活的産物對發炎因子的釋放與招募、凝血因子積累及血小闆通過炎性媒體與内皮細胞的互相作用[15]。煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶的過度活性能夠促進發炎小體活性，啟動氧化應激介導端粒縮短，誘導内皮功能障礙與血管重構[16-18]，這可能是新冠肺炎和AS進展的共同機制。
免疫浸潤分析結果展示了新冠肺炎與AS的免疫微環境狀态，在被SARS-CoV-2感染後患者出現明顯的免疫應答紊亂，作為機體免疫應答的第1道防線，巨噬細胞迅速活化并分泌大量趨化因子和炎性媒體；同時伴随着外周血中經典突狀細胞激增及漿細胞樣樹突狀細胞銳減，這種失衡狀态會誘發炎性媒體失控性釋放；輔助性T細胞則通過釋放γ幹擾素、α幹擾素及IL-2發揮抗病毒免疫效用，然而新冠肺炎重症患者常表現出Th17等輔助細胞極化，而Th1、Th2細胞活化抑制現象，這種适應性免疫應答紊亂可能往往伴随着不良預後與多系統并發症的産生[19-21]。參與AS進展的免疫細胞則更為豐富，無論是單核細胞、巨噬細胞、中心粒細胞等先天性免疫細胞，還是Th1細胞、Th2細胞為代表的适應性免疫細胞均高度聚集在發炎斑塊附近，參與AS程序。
3.2 TLR2、CD163及C1QB是SARS-CoV-2誘導AS進展的核心分子
經過篩選與驗證，TLR2、CD163和C1QB被最終确立為核心基因，以上核心基因在新冠肺炎和AS進展中均呈現穩定而顯著高表達狀态，對其功能與相關表型的深入探索有助于對疾病發展的了解及藥物幹預的把握。
Toll樣受體是最具特征的先天免疫受體，也是連接配接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁，其能夠募集MYD88和TRIF相關接頭分子（TRIF-related adaptor molecule，TRAM）等接頭分子介導絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB通路的激活，引發促炎細胞因子釋放、脂質攝取和泡沫細胞形成，與冠狀動脈疾病在内的發炎性疾病緊密關聯[22]。作為TLRs家族成員之一的TLR2分子在新冠肺炎和AS疾病程序中均起着關鍵作用。
研究表明，SARS-CoV-2刺突蛋白依賴TLR2激活NF-κB信号通路誘導發炎媒體在先天免疫細胞和上皮細胞中表達，引發過度發炎和細胞因子風暴[23]。同時，TLR2也被證明高度參與AS程序中的發炎發生、基質降解、動脈重塑以及斑塊不穩定和破裂等病變過程[24]。動物實驗發現，阻斷TLR2和趨化因子受體（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）間的分子串擾能夠顯著抑制血管平滑肌細胞遷移，進而延緩甚至幾乎逆轉了肺炎衣原體感染誘導的AS發生[25]。
本研究的免疫浸潤結果顯示，TLR2的高表達與大量免疫細胞浸潤相關，其中以巨噬細胞為代表的先天免疫細胞尤為顯著，其能釋放多種炎性因子、趨化因子及活性氧（reactive oxygen species，ROS），加速斑塊擴張與失穩[26]。而人類白細胞抗原、輔助性T細胞、調節性T細胞等适應性免疫相關細胞同樣與TLR2表達量呈正向相關，趨化因子受體則大量附着于這些免疫細胞表面，誘導其遷移和聚集，參與斑塊形成、進展甚至破裂的全過程[27]。GSEA富集分析提示，TLR2分子同樣參與同種異體移植排斥反應、類風濕性關節炎、金黃色葡萄球菌感染等過程，這可能與其病原體識别和免疫激活的功能有關。
CD163是一種由巨噬細胞譜系表達的膜受體，常作為發炎标志物。研究發現，SARS-CoV-2感染患者的血清CD163水準顯著上調，可以此來表征發炎狀态[28]。AS同樣會伴随着CD163水準增加，這種增加之前被認為是一種保護因素[29]。然而，2項研究颠覆了這一觀點，研究發現1種非脂質驅動機制，證明了CD163/缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）/血管内皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）信号通路的上調促進斑塊血管生成，誘發發炎反應和斑塊活動，并建議使用CD163拮抗劑以抑制斑塊内新生血管形成及斑塊進展[30-31]。
本研究的免疫浸潤結果顯示，CD163表達的上調伴随着中心粒細胞與淋巴細胞相關細胞的浸潤，包括中心粒細胞、T細胞共抑制受體、調節性T細胞、惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞。中性粒細胞是哺乳動物固有免疫中最豐富的粒細胞類型，作為機體抵禦病原體的第1道防線，具有強大且高效遷移和吞噬功能，然而其在AS中的效用未得到充分關注。事實上，中心粒細胞能夠通過損傷血管内皮功能[32]、加速泡沫細胞浸潤[33]、促進發炎反應[34]、參與斑塊内壞死核形成[35]、誘導纖維帽變薄[36]、激活血小闆[37]等方式高度參與AS形成、進展、斑塊破裂甚至繼發血栓形成的全過程。而調節性T細胞和T細胞共抑制受體是調節體内自身免疫平衡的T細胞亞群，其數量與功能的失衡與AS進展緊密關聯[38]。
此外，1項納入了6萬多例患者的最新研究顯示，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是一種重要的發炎生物标志物，可獨立預測AS和心血管事件風險及全因死亡率[39]。GSEA分析富集到了金黃色葡萄球菌感染與系統性紅斑狼瘡，這也支援了CD163與免疫和發炎性疾病的緊密關聯。此外，GSEA分析顯示CD163還與細胞鐵死亡相關，這種鐵依賴性細胞程式性死亡常伴随着脂質過氧化與ROS升高[40]，以及IL-1β、IL-18等炎性細胞因子高表達[41]，這可能是其推動AS進展的潛在機制。
C1QB是編碼補體C1q中B鍊的基因[42]，C1q補體因子大量沉積在新冠肺炎重症患者體内，且過度的補體激活與更高的死亡風險密切相關[43]，這與SARS-CoV-2病理生理學特征的高發炎環境一緻。作為發炎補體級聯反應的識别成分和誘發因子[44]，C1q廣泛參與AS的進展，特别是在急性冠脈綜合征患者罪犯斑塊中表達量顯著增加。同時，C1q的表達量與血清低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水準及住院時間長關聯[45]。免疫浸潤分析結果同樣指出C1QB的免疫發炎相關的特性，大量的先天免疫和适應性細胞伴随該分子的表達而顯著聚集。GSEA分析顯示，C1QB同樣參與膽固醇代謝、類固醇生物合成、維生素消化吸收等生物過程，提示該分子還可能通過脂質代謝、内分泌調節等方面影響AS程序。
3.3 靶向預測的中藥是防治SARS-CoV-2感染AS進展的潛在藥物
AS屬中醫“脈痹”的範疇，是脈道功能失司的一種病理變化，屬本虛标實之病。“瘀”是AS公認的核心證候要素，其與凝血與纖溶系統失衡、血小闆過度活化、發炎反應增強及脂質代謝紊亂緊密關聯[46]。“毒”可表現為炎性媒體與代謝物質過度堆積、鈣離子超載和氧化應激損傷，陳可冀院士提出“瘀毒緻變”，認為毒瘀搏結、壅塞脈道是導緻AS進展的關鍵[47]。
此外，與膽固醇逆向轉運、遊離脂肪酸堆積、泡沫細胞聚集相關的“痰濁”亦是AS的緻病關鍵[48]，血瘀津停，痰濁從生，膠結脈管，以緻脈絡癥積。濁、瘀、毒等病理産物集結脈道，生熱化火，加速病程進展。現代研究發現内含大量免疫細胞與炎性媒體的斑塊表面溫度高于正常組織[49]，為從“熱”立論AS提供佐證。硬化的斑塊雖為有形的實邪，然而其本在虛。《靈樞·百病始生》有言：“是故虛邪之中人也……留着于脈，稽留而不去，息而成積”，故而虛證特别是氣虛和陰虛是AS這類慢性發炎疾病的始動因素與病程纏綿的重要基礎。綜上，AS不離虛實兩端，虛以氣虛、陰虛為主；實則主要責之痰、熱、毒、瘀。而基于本研究所獲得的免疫發炎相關核心基因靶向預測的中藥功效與上述理論不謀而合。
基于核心基因預測到的活血化瘀類藥主要包括川芎、紅花、桃仁、當歸、三棱、川牛膝等，其中川芎内酯能夠對抗單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、細胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、血小闆-内皮細胞黏附分子-1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）等分子，抑制炎性通路NF-κB的過度激活，延緩AS進展[50]；紅花提取物紅花黃色素可有效降低AS大鼠IL-6、IL-8、TNF-α等促炎因子水準，減輕氧化應激反應，清除氧自由基[51]；經典名方桃仁紅花煎對抗AS的機制主要與減少T細胞含量、抑制促炎因子表達及調節血脂水準有關[52]；當歸多糖對Toll樣受體有确切的抑制作用[53]，因而能有效減少AS進展中的炎細胞因子釋放、脂質攝取及泡沫細胞形成；三棱含藥血清對内皮細胞氧化損傷和發炎有良好的保護作用，同時還可以有效對抗凝血級聯反應[54]。
預測到的清熱解毒類藥物同樣能夠通過降低發炎反應，平衡機體免疫環境防治AS進展，黃芩活性成分黃芩苷可抑制TLR4/NF-κB信号通路激活，降低TNF-α水準，在上遊對抗發炎級聯反應，修複免疫失衡[55]；體外實驗發現，雲芝多糖B可抑制泡沫細胞生成，維持巨噬細胞功能和形态[56]；半枝蓮總黃酮能夠有效提升Apo E基因缺陷小鼠維生素E水準，改善血液流變學名額，抑制法尼酯衍生物X受體及LDL過氧化，發揮抗AS的作用[57]；而小劑量的蒲公英總黃酮則可通過提升超氧化物歧化酶、過氧化氫酶及谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的含量對大鼠AS起到預防作用[58]。
化痰洩濁藥主要包括小葉海藻、昆布、澤瀉、前胡等，其中海藻酸能通過平衡脂質水準，改善内皮細胞功能，減少氧化應激的損傷發揮抗AS作用[59]；昆布多糖的抗炎作用則通過降低誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和IL-6水準和促進IL-10的表達來實作[60]；而由澤瀉和白術組成的澤瀉湯同樣可抑制iNOS和IL-6表達，此外還能夠通過降低IL-1β與TNF-α含量阻礙巨噬細胞泡沫化，減輕局部發炎反應[61]。
太子參、黃精、生地黃是本研究預測的益氣養陰類藥物的代表，太子參醇/水萃取物具有較好的DNA保護效應，同時能夠顯著降低脂氧合酶活性，促進發炎損傷修複[62]；李友元等[63]研究證明黃精的活性成分黃精多糖展現出良好的調血脂、對抗AS的作用，推測其機制可能與抑制炎性因子分泌、清除氧自由基和免疫調節有關；地黃苷D能夠平衡促炎因子與抑炎因子比例，改善細胞形态[64]。
此外，本研究預測的以藁本、防風、刺五加皮為代表的祛風除濕類藥物與王顯教授提出的AS“絡風内動”理論相契合[65]。其中，藁本能夠經由調控脂質代謝、降低發炎反應、調節血液流變學等多途徑對抗AS進展[66]；防風抗AS發炎反應主要通過升麻苷和5-O-甲基維斯阿米醇苷實作的，這2種活性成分能夠減少氧化低密度脂蛋白（oxidized low density protein，ox-LDL）對血管内皮細胞刺激引發的炎性物質釋放，同時降低内皮細胞黏附性及平滑肌細胞過度增殖[67]；刺五加醋酸乙酯則能通過重塑腸道菌群結構、抗氧化應激、修複腸黏膜屏障、降低發炎刺激發揮抗AS作用[68]。目前從“風”論治AS應用較少，本研究結果有望為中醫藥防治AS提供啟發和借鑒。
随着SARS-CoV-2病毒的不斷變異，其緻殘率和緻死率在逐漸下降，而SARS-CoV-2感染帶來的呼吸系統以外的影響卻逐漸顯露，除了對SARS-CoV-2感染本身的防控和治療外，相應的合并症、并發症、後遺症同樣值得關注和思考。本研究着眼于SARS-CoV-2感染的疾病下遊，從免疫發炎角度探讨SARS-CoV-2感染誘導AS進展的相關機制。同時，鑒于化學藥的單一靶向藥物對多系統複雜疾病應對乏力，新藥研發繁瑣、緩慢的現狀，兼顧個體邏輯與全局思維的中醫藥有望提供更為優質的解決方案[69]，而基于生物資訊學[70]預測的候選中藥将在中醫辨證基礎上強化對于核心基因的靶向幹預作用，進一步提升臨床療效。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
參考文獻（略）
來 源：高晟玮，薛亞然，張 垚，楊 繼，孫豔君，張露丹，賈福運，王保和，谷旭放，黃宇虹．基于生物資訊學探讨SARS-CoV-2介導免疫發炎反應誘發動脈粥樣硬化進展的潛在機制與防治中藥篩選 [J]. 中草藥, 2023, 54(8):2523-2535.