血液病患者常因疾病本身或治疗措施如化疗等，导致中性粒细胞减少，免疫功能受损，是感染的高危群体。所以中性粒细胞缺乏伴发热患者在血液科极为常见，且对患者的临床预后造成严重的危害1。阳性菌是中国血液疾病患者感染的第二大类致病原，且耐药现象普遍存在，对耐药阳性菌感染的治疗关乎无数患者的临床结局2。
替考拉宁（他格适®）是一种新型糖肽类杀菌剂，在分子结构上的优化，使其比万古霉素有着更为出色的组织穿透性和更稳定的靶点结合能力3，且药物安全性更佳，无肾毒性等副作用4，同时迄今为止仍保持对葡萄球菌近乎百分百的敏感性，MIC值稳定，基本无漂移现象5,6。国内外多个指南将其推荐为治疗耐药阳性菌的一线药物，是治疗耐药阳性菌当之无愧的王者之一。
如何将替考拉宁以正确的用法，用于正确的患者，使患者获得更好的临床结局，仍是值得深入探讨的问题。为规范化临床应用，更好的服务临床医患，在2022年CSCO学术年会/第七届抗白血病&淋巴瘤专家委员会巡讲-哈尔滨站上众多血液病领域专家共同探讨了替考拉宁的临床应用。
会议主持
马军教授（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、沈志祥教授（上海交通大学医学院附属瑞金医院）
参与讨论专家
吴德沛教授（苏州大学附属第一医院）、刘启发教授（南方医科大学南方医院）、刘代红教授（中国人民解放军总医院）、蔡真教授（浙江大学医学院附属第一医院）、张曦教授（陆军军医大学第二附属医院）、王椿教授（上海闸新医院）、侯健教授（上海交通大学医学院附属仁济医院）、李娟教授（中山大学附属第一医院）
在研讨会中，各位专家对替考拉宁的临床应用发表了热烈的讨论，精彩观点摘要如下：
一.相较于其他临床常用的耐药阳性菌治疗药物，替考拉林的临床特点和独特优势如何？
01 糖肽类和利奈唑胺都常用于耐药阳性菌感染的治疗，两者疗效无差异。
02 替考拉宁是一种糖肽类杀菌剂，糖肽类目前在葡萄球菌中尚没有耐药出现，而利奈唑胺已经出现不少耐药葡萄球菌菌株，且MIC值漂移现象严重，利奈唑胺上市20年左右，MIC漂移已远超上市近70年的糖肽类，这是个值得警惕的现象。糖肽类药物上市已近70年，MIC值也仅是从1mg/ml至3mg/ml左右，耐药性是非常低的，全世界都很难找到MIC漂移这么低的药物，糖肽类在耐药性方面优于利奈唑胺。
某国内三甲教学型医院万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺14年间MIC值漂移趋势6
03 利奈唑胺有骨髓抑制的副作用，表现在贫血、血小板减少等方面，对于血流感染、血小板减少症的患者，糖肽类相对来说疗效相似但更为安全，是更安全的选择。
04 替考拉宁和万古霉素均属糖肽类药物，万古霉素虽已上市近70年，但仍然是抗阳性菌治疗的标准药物之一，深受临床信赖。但使用万古霉素时，需注意其肾毒性对患者的影响。对于多发性骨髓瘤、老年等存在肾功能障碍的患者，以及需联用其他肾损伤药物的患者，替考拉宁是更适合的选择。
05 对于重度感染患者来说，国内对万古霉素的目标谷浓度一般为>10mg/ml，国外一般为>15mg/ml。研究表明，当以1g/q 12h的剂量使用时，有近50%的患者达不到10mg/ml的有效血药浓度。当增加剂量以达到目标血药浓度时，需注意肾毒性的影响，为防止使用万古霉素时出现剂量太小则血药浓度不够，剂量太大则损伤肾功能的情况，需建立血药浓度和肾功能监测。替考拉宁高剂量使用时，则无需监测肾功能，相对来说更为放心、方便。
06 替考拉宁给药途径多样化使用更为方便：一方面在维持期一天给药一次即可，还可以肌肉注射（生物利用度94%）；另一方面对于液体容量压力大的患者，他格适入液量小，对于需控制入液量以控制容量平衡的患者，替考拉宁是更为理想的选择。
二. 替考拉宁如何做到精准用药，更好服务临床，发挥其安全性的优势？
01 替考拉宁应该做好分层应用，对不同患者做针对性的治疗方案推荐，这样才能充分发挥安全性好，疗效佳，耐药少的临床特点。
02 替考拉宁血浆蛋白结合率高，初始负荷剂量时，进入体内的药物需先和蛋白充分结合（结合率90%-95%），才能使游离出来的成分达到目标浓度。所以负荷剂量要给足，才能快速、有效的控制感染。
03 在五六年前，临床专家普遍意识到了替考拉宁用法用量的问题。对于一些感染，当时中国说明书的推荐剂量仅仅是欧洲说明书推荐的一半，后来很多血液科的专家和刘又宁教授，马小军教授等多学科的专家，以及台湾的专家开过很多次会议，充分讨论了替考拉宁的使用剂量、疗效、安全性的问题，最终共同在2016年出版了《替考拉宁临床应用剂量专家共识》。
04 在众多指南上推荐替考拉宁应根据不同的感染程度或感染灶给予不同剂量，对于严重的耐药阳性菌感染或部分特殊患者，如菌血症、脓毒血症、骨和关节感染、感染性心内膜炎等，建议给予负荷剂量800mg q 12h*3次，800mg/q Day维持，可以有效保障达到目标谷浓度，并缩短达到平稳谷浓度的时间，避免延误治疗。而目前仍有很多医师使用400mg BID/Q Day，此方案在很多时候达不到目标血药浓度，会造成起效慢、治疗效果欠佳的现象，严重者甚至延误治疗。
05 现在指南上推荐的替考拉宁的给药方案已经被国家药监局批准，并列于说明书中，已经不是超说明书用药，而是标准用药方案。专家建议收集更多临床询证证据更新指南，可以把替考拉宁作为抗耐药阳性菌感染的一线用药推荐。
三. 会议总结
沈志祥教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
1.随着抗阴性菌药物的高强度使用和临床上插管患者的增多，近年来阳性菌感染在持续上升。回顾一下抗阳性菌的药物，万古霉素在临床使用超过半个世纪，但万古霉素有个最大的问题是肾功能损伤风险。替考拉宁上市后有一段时间是非常流行的，疗效和万古霉素相当，安全性更好，临床用药的基础就是安全性要有保障。
这期间还出现了利奈唑胺和达托霉素。达托霉素受限于自身特性，主要应用在瓣膜感染方面。利奈唑胺学术交流很多，临床使用也很多。但利奈唑胺血小板减少的问题，是需要临床警惕的，吴德沛教授的团队做过相关研究，发现使用利奈唑胺7-14天后很多患者出现血小板减少，血液科的很多患者本身血小板就少，用了利奈唑胺加剧了血小板减少，容易引起严重并发症。
2. 替考拉宁在过去两年临床使用较少，从另外一个方面看也是个时机，使用少且敏感性好，能帮助临床更好的解决耐药性的问题。
3. 替考拉宁需要正确的使用方法才能真正发挥其疗效价值。国家修改了说明书，剂量加倍也说明新的用法是安全有效的。要通过学术交流，让更多的临床医生了解、掌握替考拉宁的使用方法，医生手里有了更多的选择，患者也会获益。
4. 替考拉宁的精准治疗方案，在不同感染类型上如何正确使用，是可以多做些循证医学研究的，这样既探索了更优的方案，也使大家对他格适更熟悉、更有信心。
马军教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
1.沈教授总结的非常好，替考拉宁应作为抗耐药阳性菌的一线推荐用药，疗效好、安全性高，同时也是医保用药。
2.在以前，台湾同胞对这个药非常了解和青睐，在十几年前发表了大量的研究，也经常来内地跟大家进行学术交流。后来内地的专家们也对替考拉宁有了更深的了解，主导或参与了指南编撰、说明书更改等，推动了这个药物的合理使用，在以前属于超说明书用药的方案，如今也被国家药监局列明在说明书里了，属于规范化用药了。大家当初的工作，还是帮到了不少临床医生和患者的。
3. 感谢大家的参与，期待在之后能携手开展更多关于替考拉宁的学术工作，如指南更新、更深入的循证研究等，让替考拉宁在临床上发挥更大的价值。
马军教授、沈志祥教授做大会总结
替考拉宁在治疗阳性菌感染方面，疗效显著，安全性佳。且在多种药物MIC值漂移，耐药风险愈加凸显的当下，基本无耐药发生，是临床治疗阳性菌感染的有力武器，也是临床医生手中的王牌之一。期待替考拉宁可以更好的服务临床，恰逢其“适”，王者归来，成为抗感染领域精准治疗的强大助力之一！
参考文献：
[1]中华血液学杂志, 2020,41(12) : 969-978
[2]闫晨华,等.中华血液学杂志.2016;37(3): 177
[3] Parenti F et al. J Hosp Infect. 1986 Mar;7 Suppl A:79-83
[4] J Clin Pharm Ther. 2019 Dec;44(6):888-894
[5] Infect Drug Resist. 2021 Dec 16;14:5449-5456
[6] Front Microbiol. 2020 May 12;11:908
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