作者：张丽
单位：复旦大学附属中山医院检验科
一名13岁的男孩因癫痫控制不佳来我院神经内科就诊，就诊时男孩面部皮肤情况同时引起了医生的注意，主要在双侧面颊、鼻翼区有许多小疙瘩（丘疹样皮损）。这种皮肤改变临床上常称为血管纤维瘤（图 1），而血管纤维瘤往往提示患者可能患有遗传性神经皮肤综合征。基于男孩的这些症状，医生认为癫痫和皮肤血管纤维瘤同时发生可能并不是巧合，而像是一种罕见病——结节性硬化症，那什么是结节性硬化症呢？这个病又是怎样诊疗的呢？
图1 患者面部的血管纤维瘤（丘疹样皮损）
结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex, TSC）是常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，发病率约为1/10 000～1/5 000，被2018年《第一批罕见病目录》收录。该疾病可累及人体多个系统和器官[1]，患者往往症状不同，表现各异，该病的临床确诊也因此变得复杂困难。医生怀疑这个男孩可能患有TSC，为了明确诊断，建议患者进行基因检测。
结节性硬化症
接下来我们看看基因检测是如何帮助男孩找到癫痫反复发作的背后“元凶”的：
结节性硬化症的基因诊断
TSC的主要致病基因是TSC1和TSC2。TSC1和TSC2基因在人体内会编码一种发挥重要功能的蛋白复合体--Hamartin-Tuberin（错构瘤蛋白-马铃薯蛋白）复合体，基因突变会使该蛋白复合体功能缺失，导致体内mTOR信号通路异常激活，细胞过度增生，皮肤、脑部、眼睛、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多系统和器官发生良性错构瘤。患者主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状，约1/3成年女性患者出现肺部淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis,LAM)[1]。
在TSC患者中，TSC1和TSC2基因致病/疑似致病突变（突变类型见表1）检出率高达75%-90%。
表1TSC1和TSC2基因致病/疑似致病性突变类型
国际TSC共识大会提出：在非病变组织中发现TSC1或TSC2基因致病/疑似致病突变，可独立确诊TSC。国际TSC指南也推荐，对于不能满足临床确诊标准的疑似/不确定TSC患者，应进行基因检测（见图2）[2]。
图2 国际TSC指南推荐对于不能满足临床确诊标准的疑似/不确定TSC患者，应进行基因检测
全外显子组检测
全外显子组检测（Whole Exome Sequencing,WES）是对人类基因组中外显子区域进行测序，涵盖约25,000个基因的所有外显子。检测范围包括单核苷酸变异（SNV）、50bp以内的小的插入缺失（Indel）、全外显子组范围内的大片段缺失、重复。外显子区虽仅占全基因组序列长度的1%左右，但约80%的遗传性疾病相关变异均在该区域中。
图3 基因检测流程
通过全外显子组检测（WES），可以精准发现TSC1或TSC2基因的突变情况，为TSC的基因诊断提供依据。该检测还可以帮助家系中其他有风险的亲属(如患者的父母或兄弟姐妹)筛查有无TSC1或TSC2基因突变。此外，确诊患者如符合相应指征，也可通过产前诊断或胚胎移植前遗传学检测（PGT）技术进行优生优育指导，避免这个致病变异在家族中的垂直传递[1]。
最终，本案例男孩癫痫反复发作的背后“元凶”通过全外显子组检测（WES）被找出——TSC2基因致病性突变。该突变导致TSC，进而引发癫痫。我院神经内科医生基于此给他 mTOR抑制剂的病因治疗，辅以抗发作药物，男孩的癫痫得到有效控制，面部的血管纤维瘤也有消退。男孩的父母和亲属也做了上述TSC2致病变异的验证检测，结果均不携带该变异，即男孩所检出的致病变异为新发变异，这个结果减少了家系成员对于该疾病的恐慌。我们也建议在他成年后，考虑生育时可以通过产前诊断或PGT进行该致病变异的阻断。
检测优势
取材便捷：仅需采集外周血样本。
早筛早诊：对于临床症状不典型的TSC患者或疑诊TSC患者，基因检测有助于该类人群的早筛早诊。
检测精准：基因检测结果可以为TSC患者的精准治疗提供可靠依据。
高危人群
1、 如果出现以下症状需警惕，经医生判断怀疑为TSC的人群，推荐进行该项检测[1-2]。
图 4 TSC的常见临床表现
癫痫发作：癫痫是结节性硬化症患者常见的神经系统表现，大于75%的TSC患者伴有癫痫发作。婴幼儿期可表现为头部和腿部的反复痉挛，被称为婴儿痉挛的癫痫发作。
皮肤异常：具有特征性的浅褐色或微棕色面部血管纤维瘤，呈“蝴蝶状”分布，或儿童时期开始出现面部粉刺样增生，或有甲床下纤维瘤、躯干色素减退斑、腰部鲨鱼斑。
认知和行为障碍：结节性硬化症患者可有发育迟缓的症状，有时伴有智力障碍或学习障碍，也可以出现自闭症或多动症。
肾脏错构瘤：大多数结节性硬化症患者的肾脏会出现错构瘤，严重者可影响肾功能。
其他表现：患有心脏（室）横纹肌瘤，或肺内病变引起囊泡改变、肺部错构瘤（可引起咳嗽或呼吸短促，在体育活动或锻炼时更明显，女性比男性更常见），或眼睛后部（视网膜）有错构瘤或白色斑块，可伴有视力下降。
2 、有TSC家族史的人群，推荐进行该项检测[1-2]。
复旦大学附属中山医院检验科已开展遗传病全外显子组检测（WES），能够为TSC患者提供精准的分子诊断依据，对患者明确诊断病因并接受精准治疗具有重要意义。同时，我科也可协助临床医生为患者在项目检测前、检测中、检测后提供遗传咨询服务。
目前，全外显子组检测（WES）已广泛应用于多种遗传性疾病的辅助诊疗领域。后期，我们也将继续分享该检测技术的诊疗应用。
【参考文献】
1.中国抗癫痫协会结节性硬化专业委员会.结节性硬化症相关癫痫外科治疗中国专家共识.中国当代儿科杂志.2019,21(8):735-742．
2.Northrup H,et al.Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol. 2021,123:50-66.
本文案例引自“ 中山神内一脑智能平台”
编辑：任里程 审校：小冉