2021年ESMO大会为我们贡献了多个重磅研究成果。随着第三代EGFR-TKI进入临床，EGFR突变阳性NSCLC患者的靶向治疗，已经在晚期、早期辅助多个领域全面开花，那么EGFR突变阳性NSCLC患者辅助靶向治疗时间应该如何确定呢？本期我们一起探讨辅助靶向治疗时间的选择。
从晚期到早期
辅助治疗从化疗到免疫治疗以及精准靶向治疗的探索历程。约有30%的可切除NSCLC患者术后辅助化疗，效果不佳且明显影响患者预后1，而各种EGFR-TKI特别是三代TKI疗效的显著提升，为EGFR突变阳性NSCLC患者辅助靶向治疗提供了可能性。但早期临床探索上也并非一帆风顺，直到2020年III期临床试验ADAURA结果显示，奥希替尼的辅助治疗使疾病复发或死亡风险降低了80%2，基于分子靶向的辅助治疗显得越发重要。
第一代EGFR-TKI靶向辅助治疗，
2年是否足够？
既往数据显示，Ⅱ期~Ⅲ期NSCLC中位复发时间为9~21个月，N1期在21个月左右复发，N2期在9~10个月复发3-6。
为减少复发，一代EGFR-TKI辅助治疗用药时间通常设计为超过中位DFS的2年。如RADIANT、SELECT、EVAN均为厄洛替尼2年的辅助靶向治疗，EVIDENCE研究埃克替尼的靶向治疗时间也为2年3-6。但一代EGFR TKI辅助靶向治疗研究显示，辅助靶向治疗2年后再次出现复发风险的上升，最高的复发率出现在停药后的第6个月左右7。这也给我们带来了疑问：EGFR-TKI辅助靶向治疗，2年是否已经足够？
延长用药时间，可能有更好生存获益
ICOMPARE研究8率先比较了埃克替尼的治疗时长对疗效的影响。这项II期临床研究共纳入109例患者，接受1年和2年埃克替尼治疗的患者，截至2020年8月24日（数据截止日期），中位随访时间44.1个月，中位DFS分别为48.92个月和32.89个月，差异有统计学意义（HR=0.521，P=0.039），2年组的DFS获益优于1年组。虽然次要终点尚不成熟，两者差异有统计学意义（HR=0.344，P=0.032），2年组仍然比1年组有更长的OS,1年组的6年OS率为51.3%，2年组达74.6%。
EGFR-TKI靶向辅助治疗3年有显著获益
那么EGFR-TKI辅助治疗3年的生存获益如何呢？ADAURA研究探索了第三代EGFR TKI辅助靶向治疗研究，时间设计为3年2。另一项第三代EGFR TKI辅助靶向治疗研究，也同样将时间设计为3年。研究结果非常值得期待。
两个试验中，ADAURA研究由于其疗效而提前揭盲，揭盲时研究已完成入组，并且所有患者已随访至少1年。在470例II-IIIA期疾病患者中，奥希替尼组未达到中位无病生存期，安慰剂组为19.6个月，HR为0.17。总体682例IB-IIIA期患者中，奥希替尼组未达到中位无病生存期，安慰剂组为27.5个月，HR为0.202。总之，在IB至IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者中，接受奥希替尼的患者的无病生存期显著长于接受安慰剂的患者。
小结
总结今天的话题，我们发现过往一代EGFR TKI辅助靶向治疗研究的用药时长通常为2年3-6，但延长EGFR-TKI辅助治疗用药时间，可能有更好的生存获益，目前三代EGFR TKI辅助治疗研究的用药时长设计为3年，其中，ADAURA研究结果显示，辅助奥希替尼治疗3年，可以降低疾病复发和死亡风险2。辅助靶向治疗的最佳用药时长如何确定？关键决定因素有哪些还值得更多探索，未来需要更多试验证据以指导临床应用。
参考文献：
1.Pignon J-P, et al. J Clin Oncol 2008;26:3552-92. Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723
3.Kelly K, et al. J Clin Oncol 2015;33:4007–4014
4.Pennell NA, et al. J Clin Oncol 2019;37:97–104
5.Yue D, et al. Lancet Respir Med 2018;6:863–873
6.Zhou CC, et al. Lancet Respir Med 2021;9:1021–1029
7.Zhong WZ, et al. Lancet Oncol 2018;19:139–148.
8.Dongsheng Yue, et al.2021 ASCO. Abstract # 8520
*本资料仅供医疗卫生专业人员进行医学科学交流，不用于推广目的。
审批编号：CN-88318 过期日期：2022-11-16
注：ESMO，欧洲肿瘤内科学会；EGFR-TKI，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；EGFR，人表皮生长因子受体；NSCLC，非小细胞肺癌；OS，总生存率
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