建安十二年（207），孙权再次兴兵攻伐黄祖。大军进入江夏敌境，遇到黄祖军队的顽强抵抗，进展缓慢。两军相持之时，黄祖部下的名将甘宁突然背离黄祖而投奔孙权，使黄祖的军心大为动摇。
上一次黄祖被凌操追赶，前来解救并射杀凌操者正是甘宁。黄祖得救后，并不特别看重甘宁，依然冷落如故。甘宁气愤不过，遂在此关键时刻改换门庭，投奔新主而去。
求才若渴的孙权，对甘宁自是一番厚待，优渥如同旧臣。
谁知凌操之子凌统，已在军中任将军。他听说杀父仇人来到，立即赶来要向甘宁讨还血债。
孙权连忙派人把凌统请入自己房中，好言劝慰开解一番。凌统见孙权出面阻止，只好怏怏作罢。接下来孙权又叮咛甘宁，注意回避凌统。从此甘宁时时留心，不与凌统正面接触。
孙紧张关头，后方传来孙权老母突发重病的坏消息，无奈匆匆撒军东归。当年冬天，吴氏太夫人逝世。
当此时，曹操灭袁绍、征乌桓，还在邺城修筑玄武池训练水军，为南征荆州预作准备。荆州一下，下游的东吴就岌岌可危。
形势逼人，孙权连母丧也来不及守，就在建安十三年（208）春天，第三次西征黄祖。
孙权率大军逶迤西上，径取黄祖的基地沔口。不数日，前哨来报，沔口在望。孙权命全军在距沔口十里处抛锚落帆，立营安歇。
次日，孙权大飨士卒，命令各营做好战斗准备。待到下午申时红日西斜之际，孙权见时机已到，便下令前部发起进攻。
咚咚咚三通战鼓响，前军主将周瑜麾下的五百只战船，载着一万健儿直奔沔水而去。
黄祖站在沔口城头，见敌军满江征帆云集城西，自信地一笑，随即令城内守军加强西面的防备。
周瑜的前部一接近沔水水口，那两只蒙冲大舰上就飞来一阵又一阵的箭雨，冲在最前面的船上兵士纷纷中箭落水。
周瑜见状，立即向前部先锋官凌统和董袭二人耳语一阵，二将立即提刀各上一船。这两艘战船是事先准备好的冲锋舟，船体轻小，四周以生牛皮两层作为防箭外壳，内藏手持短刀的勇士三十名。
二人上船之后，大吼一声，鼓棹如飞，驶向两艘蒙冲大舰之间的狭窄水道。大舰上的弓箭手迎着来船又是一阵猛射，但是那箭一触牛皮，便弹落水中。
说时迟，那时快，两只冲锋舟一前一后闯过狭窄水道，分别靠近两艘蒙冲大舰的舰尾岸边。凌统在西，董袭在东。二人各率三十名快刀手上岸，直奔蒙冲大舰系在岸畔的缆索。
一阵猛砍过后，十余条杯口粗的缆索全部被斩断。待到蒙冲大舰上的弓箭手醒悟过来，两舰已经漂下长江去了。
周瑜见沔水水口洞开，便指挥战船拥入沔水，停靠东岸。这时，正是夕阳西下时分，残照如血。上万健儿在沔口城西列队结阵，发动佯攻。
黄祖见西面鼓角动地，旗帜蔽天，敌军蜂拥而至，心中暗叫一声：“不好!”连忙把城内大部分守军调到西门御敌。
在沔口东面长江上静候佳音的孙权，听说前部兵马已在城西接战，立即命令后部开始行动。
先锋官甘宁与吕蒙得令后，趁着朦胧夜色，各率两千敢死队员悄悄接近了沔口东门。
到得城下，搭起云梯，百余名健儿在吕蒙的指挥下首先登上城墙。经过一场白刃战，吕蒙率队占领城门，并且开门迎入自己的部队。
黄祖的守门将领再度率军抵挡。他与吕蒙刚刚交手，就被甘宁一箭射中右肩，落下马来。吕蒙策马上前，一刀将其砍死，其部下千余人随即溃散。
正在城西坐镇指挥的黄祖，见东门火起，杀声震天，自知不妙。他长叹一声，带着儿子和几个贴身随从，悄悄上马来到北门，开门径向北面的襄阳逃去。
黄祖一走，部下万余守军在孙权大军的围攻之下，纷纷弃械投降。
吕蒙从降卒口中得知黄祖逃往襄阳，马上点起二百名骑兵，去追赶黄祖。
黎明时分，吕蒙一行在安陆县（今湖北省云梦县）地界追上黄祖等人。骑兵冯则将其擒杀，砍下头颅。
一场激战，以孙权大获全胜而告终。
从地盘上说，孙权的统治范围已从长江下游扩展到了中游。
从有生力量上说，孙权得到了江夏的居民数万人，还收纳了投降兵士近万名，实力明显增强。
从个人名誉上说，孙权终于报了杀父之仇，可以吐气扬眉。
