秦楚之间恩恩怨怨纠缠不休数代之多，最让秦王忌讳的，是楚国拥有足够强劲的军事实力和经济基础，比当初彪悍的赵人更加可怕，因为赵人虽然善战但是却地域贫瘠，而楚地千里，除了拥有跟赵人一样强大凶狠的军队以外，他们还拥有大量富庶的土地和足够厚实的战略纵深。
当然楚人如果能够完全发挥出自身的优势，那么秦人也并不那么容易就能扫平北方。然而猛将如云谋臣如雨的楚国却接二连三出了几位不那么聪明机敏的君王，本来家大业大的邻居如果和和气气不思进取也就罢了，然而楚国的几代君王却都有着与自身能力不相称的野心。
秦楚之间当年多有来往，那位著名的宣太后芈月也是楚人。可惜这个世界上并没有永远的朋友，维系这个世界的只有永恒的利益。
没有永远的朋友，只有永恒的利益
修整完备的秦军部队进入了南征的战备状态，当年武安君白起率小部精兵千里突袭，火烧楚国宗庙的战绩让全国上下对南征充满了信心，近年来攻无不克战无不胜的铁血雄狮摩拳擦掌，长刀早已饥渴难耐。
公元前226年，秦军前锋部队开始对楚国开始了试探性的攻击，担任先锋部队主官的，正是王翦的儿子——王贲。士气正旺的秦军在王贲的率领下，所向披靡，连续攻破了楚国十余座城池。随后，秦军暂作修整，等待进一步的战略安排。
朝堂之上，却对于战略战术产生了分歧。当然，秦人并不担心是否能取胜，他们觉得对楚作战，胜利是必然，而最大的分歧却是将要为胜利付出什么样的代价。
年轻的将军李信刚刚经过北征燕赵的洗礼，正是意得志满锐气正盛。强大的国力给了他无以伦比的信心，当嬴政问到攻打楚国需要多少兵力的时候，李信傲然答道：“不过用二十万！”
问王翦，却回答：“非用六十万人不可！”朝堂之上，产生了分歧，然而秦王也觉得，通过王贲对楚作战的情报来看，楚国并没有那么强劲的实力，同时，他觉得，王翦过于温吞，莫非是老了，胆怯了？
王贲伐楚，取十余城。
王问于将军李信曰：“吾欲取荆，于将军度用几何人而足？”
李信曰：“不过用二十万。”
王以问王翦，王翦曰：“非六十万人不可。”
王曰：“王将军老矣，何怯也！”
——《资治通鉴》
王翦也不争辩，他选择了和当年武安君白起一样的处理方式——抱病还乡。
李信显然低估了楚人抵抗的意志，他觉得当年武安君白起那一把大火已经烧毁了楚人的勇气，这些南蛮子并不足惧，只要杀人，放火，烧毁他们祖先的宗庙，他们就会屈服。然而他没有想到的是，这次楚人变得如此悍不畏死。
客军作战的李信所部秦军遭受到了沉重的打击，七名副官战死，两座军营被攻破，大败逃走。
李信及蒙恬将二十万南伐荆。信攻平与，蒙恬攻寝，大破荆军。信又攻鄢郢，破之，於是引兵而西，与蒙恬会城父。荆人因随之，三日三夜不顿舍，大破李信军，入两壁，杀七都尉，秦军走。
——《史记》
秦军纵横不败的威严一旦被打破，那么对于秦国来说，绝对比一场败仗更加危险
秦王嬴政得知后，焦虑不堪，这次战事的失利，令秦军不可战胜的气势受到了重挫，如果不能立刻证明秦军依旧具备卓越的战斗力那么原本害怕强秦的各国，就会丢掉畏惧之心，甚至可能再一次联合起来打击秦国。
始皇闻之，大怒，自驰如频阳，见谢王翦曰：“寡人以不用将军计，李信果辱秦军。今闻荆兵日进而西，将军虽病，独忍弃寡人乎！”王翦谢曰：“老臣罢病悖乱，唯大王更择贤将。”始皇谢曰：“已矣，将军勿复言！”王翦曰：“大王必不得已用臣，非六十万人不可。”始皇曰：“为听将军计耳。”
其实，白起和王翦都是智谋超群的一代名将，只不过王翦选择了贬低自己：“病弱疲乏，昏聩无能”，而白起却选择了抱怨君王：“秦不听臣计，今如何矣！”
一代军神白起自刎身死，而王翦再次挂帅，领兵六十万出征伐楚。
秦军誓师灞上，嬴政亲自送行，此时，纵横天下大气磅礴的王翦将军忽然变得市侩贪婪起来，大量讨要良田美宅，金银珠宝，似乎变了一个人一样。
嬴政大笑，“将军领大军出征，还担心家里没有良田金银用度吗？”
然而王翦也不多辩，只是反复索要，几分调侃，几分认真地说：“现在我还能给大王带兵打仗，趁着我还有用，也就多给后辈亲眷挣些田产钱财。”
对于一支军队来说，重要的是后勤，对于一个将军来说，重要的是信任
嬴政当然答应了这位老将的要求，大军开拔，当秦军通过函谷关时，王翦连续五次派遣使者向秦王讨要钱财田产，连他的部将都看不下去了，并劝王翦不要太过分了，哪有大将率兵出征，未出国境，先讨封赏的道理。
眼看着军队渐渐出关，王翦终于对部将解释了一番：“你们并不了解秦王嬴政，现在前线战败而启用我，你我都是军人，应该知道现在整个秦国的精锐部队全在这里了，而嬴政本就是多疑而冷酷的人，我若是不要些田产金银，让这位大王认为我只是一介武夫，卖命赚封赏罢了，他能安心，你我也能安心啊。”