秦楚之間恩恩怨怨糾纏不休數代之多，最讓秦王忌諱的，是楚國擁有足夠強勁的軍事實力和經濟基礎，比當初彪悍的趙人更加可怕，因為趙人雖然善戰但是卻地域貧瘠，而楚地千裡，除了擁有跟趙人一樣強大兇狠的軍隊以外，他們還擁有大量富庶的土地和足夠厚實的戰略縱深。
當然楚人如果能夠完全發揮出自身的優勢，那麼秦人也并不那麼容易就能掃平北方。然而猛将如雲謀臣如雨的楚國卻接二連三出了幾位不那麼聰明機敏的君王，本來家大業大的鄰居如果和和氣氣不思進取也就罷了，然而楚國的幾代君王卻都有着與自身能力不相稱的野心。
秦楚之間當年多有來往，那位著名的宣太後芈月也是楚人。可惜這個世界上并沒有永遠的朋友，維系這個世界的隻有永恒的利益。
沒有永遠的朋友，隻有永恒的利益
修整完備的秦軍部隊進入了南征的戰備狀态，當年武安君白起率小部精兵千裡突襲，火燒楚國宗廟的戰績讓全國上下對南征充滿了信心，近年來攻無不克戰無不勝的鐵血雄獅摩拳擦掌，長刀早已饑渴難耐。
公元前226年，秦軍前鋒部隊開始對楚國開始了試探性的攻擊，擔任先鋒部隊主官的，正是王翦的兒子——王贲。士氣正旺的秦軍在王贲的率領下，所向披靡，連續攻破了楚國十餘座城池。随後，秦軍暫作修整，等待進一步的戰略安排。
朝堂之上，卻對于戰略戰術産生了分歧。當然，秦人并不擔心是否能取勝，他們覺得對楚作戰，勝利是必然，而最大的分歧卻是将要為勝利付出什麼樣的代價。
年輕的将軍李信剛剛經過北征燕趙的洗禮，正是意得志滿銳氣正盛。強大的國力給了他無以倫比的信心，當嬴政問到攻打楚國需要多少兵力的時候，李信傲然答道：“不過用二十萬！”
問王翦，卻回答：“非用六十萬人不可！”朝堂之上，産生了分歧，然而秦王也覺得，通過王贲對楚作戰的情報來看，楚國并沒有那麼強勁的實力，同時，他覺得，王翦過于溫吞，莫非是老了，膽怯了？
王贲伐楚，取十餘城。
王問于将軍李信曰：“吾欲取荊，于将軍度用幾何人而足？”
李信曰：“不過用二十萬。”
王以問王翦，王翦曰：“非六十萬人不可。”
王曰：“王将軍老矣，何怯也！”
——《資治通鑒》
王翦也不争辯，他選擇了和當年武安君白起一樣的處理方式——抱病還鄉。
李信顯然低估了楚人抵抗的意志，他覺得當年武安君白起那一把大火已經燒毀了楚人的勇氣，這些南蠻子并不足懼，隻要殺人，放火，燒毀他們祖先的宗廟，他們就會屈服。然而他沒有想到的是，這次楚人變得如此悍不畏死。
客軍作戰的李信所部秦軍遭受到了沉重的打擊，七名副官戰死，兩座軍營被攻破，大敗逃走。
李信及蒙恬将二十萬南伐荊。信攻平與，蒙恬攻寝，大破荊軍。信又攻鄢郢，破之，於是引兵而西，與蒙恬會城父。荊人因随之，三日三夜不頓舍，大破李信軍，入兩壁，殺七都尉，秦軍走。
——《史記》
秦軍縱橫不敗的威嚴一旦被打破，那麼對于秦國來說，絕對比一場敗仗更加危險
秦王嬴政得知後，焦慮不堪，這次戰事的失利，令秦軍不可戰勝的氣勢受到了重挫，如果不能立刻證明秦軍依舊具備卓越的戰鬥力那麼原本害怕強秦的各國，就會丢掉畏懼之心，甚至可能再一次聯合起來打擊秦國。
始皇聞之，大怒，自馳如頻陽，見謝王翦曰：“寡人以不用将軍計，李信果辱秦軍。今聞荊兵日進而西，将軍雖病，獨忍棄寡人乎！”王翦謝曰：“老臣罷病悖亂，唯大王更擇賢将。”始皇謝曰：“已矣，将軍勿複言！”王翦曰：“大王必不得已用臣，非六十萬人不可。”始皇曰：“為聽将軍計耳。”
其實，白起和王翦都是智謀超群的一代名将，隻不過王翦選擇了貶低自己：“病弱疲乏，昏聩無能”，而白起卻選擇了抱怨君王：“秦不聽臣計，今如何矣！”
一代軍神白起自刎身死，而王翦再次挂帥，領兵六十萬出征伐楚。
秦軍誓師灞上，嬴政親自送行，此時，縱橫天下大氣磅礴的王翦将軍忽然變得市儈貪婪起來，大量讨要良田美宅，金銀珠寶，似乎變了一個人一樣。
嬴政大笑，“将軍領大軍出征，還擔心家裡沒有良田金銀用度嗎？”
然而王翦也不多辯，隻是反複索要，幾分調侃，幾分認真地說：“現在我還能給大王帶兵打仗，趁着我還有用，也就多給後輩親眷掙些田産錢财。”
對于一支軍隊來說，重要的是後勤，對于一個将軍來說，重要的是信任
嬴政當然答應了這位老将的要求，大軍開拔，當秦軍通過函谷關時，王翦連續五次派遣使者向秦王讨要錢财田産，連他的部将都看不下去了，并勸王翦不要太過分了，哪有大将率兵出征，未出國境，先讨封賞的道理。
眼看着軍隊漸漸出關，王翦終于對部将解釋了一番：“你們并不了解秦王嬴政，現在前線戰敗而啟用我，你我都是軍人，應該知道現在整個秦國的精銳部隊全在這裡了，而嬴政本就是多疑而冷酷的人，我若是不要些田産金銀，讓這位大王認為我隻是一介武夫，賣命賺封賞罷了，他能安心，你我也能安心啊。”