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我们对待阿尔茨海默病的方式错了?《科学》子刊:或许应该向癌症治疗学习

▎药明康德内容团队编辑

最近,《科学-转化医学》上的一项新研究给阿尔茨海默病的诊疗带来了全新的见解,研究发现一类畸形和快速复制的tau蛋白与认知衰退加速有关。

过去,大家可能会认为阿尔茨海默病会在8-10年内缓慢地发生进展,但据美国凯斯西储大学医学院Jiri Safar教授介绍,大约有10%-30%的患者会经历快速的疾病发展。“光在美国,这部分阿尔茨海默病患者就达到60万-180万,” Safar教授表示。

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在他看来,阿尔茨海默病患者不应该一概而论,正如癌症治疗朝着个体化疗法发展一样,我们需要给不同情况的阿尔茨海默病患者提供不同的诊疗,但如何能够对患者的状况进行区分呢?

Safar教授在朊病毒中的一项研究经验给了他一些启示,当朊病毒错误折叠的时候可以持续复制并对大脑造成损害,因此他考虑tau蛋白是否也存在类似的机制。

为此,研究团队设法获取了40例阿尔茨海默病患者的海马体样本,这些患者在生前有着不同的病情进展速度,其中有部分患者的认知功能是多年内缓慢丧失,还有一部分是迅速衰退且确诊后三年内去世了。

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图片来源:123RF

他们利用研究朊病毒时建立的蛋白构型技术对tau蛋白聚集体进行了分析。由于海马体功能受损与认知退化具有明显联系,因此其中tau蛋白的状态可以很好地反映其产生了何种影响。

在比对过程中,研究者发现那些疾病进展程度很快的患者,他们大脑中tau蛋白的核心构象与其他患者并不一样,这些tau蛋白出现错误折叠的频率明显要更高。

而在tau蛋白亚型中,具有4个微管结合重复的4R tau蛋白会发挥更重要的作用,它们大约占据了所有异常tau蛋白的80%。此外,疾病持续时间与tau蛋白之间的联系似乎并不取决于tau蛋白聚集体的数量,而更是与构象异常蛋白有关。

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▲疾病进展速度不同患者的海马体样本(图片来源:参考资料[2])

而在体外,研究者尝试培养了不同样本中的tau蛋白样本,结果那些带有错误折叠的明显能更快地进行复制,这也说明这类tau蛋白或许才是损伤大脑的真正元凶。论文指出,tau蛋白中错误折叠的4R tau越高可能预示着认知衰退会更快。

“这是第一次发现tau蛋白类型与疾病持续时间、进展之间的联系,”Safar教授表示,“现在我们很清楚,阿尔茨海默病不是一种单一的疾病,它更像一个范畴,不同的患者有着不同的疾病驱动因素。”

研究认为,tau蛋白构象异常就是重要的因素之一,患者或许能根据这个指标划分成不同的疾病进行治疗。

研究团队下一步计划将研究中使用的分析工具转变成临床可用的应用,以此来分辨哪些阿尔茨海默病患者面临快速进展的风险。

参考资料:

[1] Findings open the way to more precise diagnoses and treatments of Alzheimer's disease. Retrieved Jan 6th, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2022-01-precise-treatments-alzheimer-disease.html

[2] Chae Kim et al, Distinct populations of highly potent TAU seed conformers in rapidly progressing Alzheimer's disease, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abg0253

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