在电影《我不是药神》上映三年零五个月后，中国的慢性髓细胞白血病（又称“慢粒白血病”）患者终于等来了能救命的国产神药。
12月18日，由中国医药创新促进会主办、亚盛医药（6855.HK）承办的国家“重大新药创制”专项成果发布暨奥雷巴替尼（商品名：耐立克）全球首发上市会在北京、苏州两地同步召开。
再往前倒推23天，11月25日，耐立克获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。
“我很高兴能见证耐立克成功上市，因为这意味着中国CML治疗原有的耐药困境被打破，迎来了全新的里程碑药物，对临床医生和患者的意义巨大。”耐立克中国临床试验主要研究者、北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军教授在致辞中表示。
中国科学院院士、重大新药创制国家重大科技专项技术副总师陈凯先也对此给予了高度评价，“作为国家重大专项支持的新药，耐立克代表了我国原创新药的实力，是重大专项实施的亮点和骄傲。耐立克的上市充分彰显了中国本土医药的创新水平，将激励更多医药企业投身创新药研发，不断提升中国医药研发创新能力。”
耐药了也能活
慢粒白血病是一种累及血液和骨髓的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞会在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血，也被称为“血癌”。从病理机制上来说，BCR-ABL融合突变基因是慢粒白血病最显著的标志，这是一种抗细胞凋亡的基因，是白细胞过度增殖的根源。
△图片来自视觉中国
2001年5月，针对BCR-ABL融和突变基因的靶向药物格列卫在美国上市，一举把慢粒白血病患者的五年生存率从30%提升到了90%。此后，达沙替尼、尼洛替尼等二代BCR-ABL抑制剂也陆续上市。从2013年起，国内各大药企的格列卫仿制药也先后获批，进一步提高了药物的可及性，大部分患者可以获得和常人接近的生存期。
但耐药始终是高悬在慢粒白血病患者头顶的利刃。在之前国内尚无三代BCR-ABL抑制剂的情况下，一旦产生基因突变耐药，如最常见的T315I，可能就意味着无药可治。“在国内，就这么几种用药选择，如果一旦出现T315I突变，很快他就走向加速期和急变期，如果做不了移植，生命不能挽救。”耐立克中国临床试验主要研究者、北京大学人民医院血液科副主任江倩教授表示。
耐立克的出现打破了这一困境。在不久前举办的美国血液学会（ASH）年会上，江倩教授口头报告了耐立克临床进展的最新数据，这也是耐立克的临床研究连续四年入选ASH年会口头报告。
江倩教授表示，此前全世界只有普纳替尼这一款三代BCR-ABL抑制剂获批，且并未被引入国内。耐立克的上市，将给国内的慢粒白血病耐药患者带来巨大的生存获益。“尤其是对于T315I突变的患者，染色体转阴率和主要的分子学反应表现优异，其实一旦获得了主要的分子学反应，就意味着这群病人的疾病得到了持续、稳定的控制。我相信将来总体的生存比例一定还会有提高。”
彻彻底底的中国创新药
十年磨一剑，是创新药研发领域最常见的定义之一，耐立克也不例外。
耐立克的药物分子设计完成于2008年，专利发明人是现暨南大学药学院院长丁克。此后，亚盛医药从丁克手中接过了这个还处于实验室阶段的产物，准备着手开展临床设计。
2015年，在完成了临床前药理、毒理等相关研究后，亚盛医药向广东省药监局正式提交了新药临床试验申请，并在通过广东省药监局的验收后，于当年5月份向国家药监局药品审评中心（CDE）提交了申请。
这也是亚盛医药的特别之处，和其它多数国内创新药不同，亚盛医药并没有选择在条件更为成熟的海外完成一期临床试验，而是把耐立克的全部临床试验都放在了国内。一旦成功，这将是一个完全意义上的中国创新药，对中国医药产业的鼓舞不言而喻。但硬币的另一面注定了这会是一条漫长又曲折的路。
亚盛医药把一期临床定在了北京大学人民医院血液科，这也是北大人民医院历史上第一次做创新药的一期临床，对于first in human的风险，大家都有更为谨慎的考量。
“我们的第一次伦理是被否的，因为我们只有临床前的动物数据，我们只能证明这个药在动物身上是安全的，对于在国内开展临床一期确实没有足够的经验。后来是北大人民医院血液科主任黄晓军教授亲自去做了伦理答辩才通过。”亚盛医药首席医学官翟一帆回忆说。
另一个挑战是剂量选择。2016年10月，第一位入组患者开始服药，当时，第一款三代BCR-ABL抑制剂普纳替尼已经获批，但因为严重的心血管副作用，普纳替尼一度被FDA撤市。为了规避风险，在耐立克的初始剂量选择上，研究团队选择了逐步爬升的策略，从第一次的1毫克，慢慢增加到了60毫克。
“整个一期临床试验下来，我们总共爬了11次剂量，每次都是战战兢兢，都要开安全性会议。因为病人绝大部分都经历了二线或者是多种药物过来的，是药物的副作用还是疾病的症状，我们要反复去观察，在安全性和有效性中做出平衡。”翟一帆表示。
亚盛医药的商业化起点
获批上市后，如何提升可及性是耐立克要面对的第一个难题。
亚盛医药首席商务运营官祝刚表示，在药品铺设方面，亚盛医药已经和包括多家国内头部经销商企业达成了一系列战略合作，把耐立克精准投放到有需求的专业药房，确保全国各地的患者能够在第一时间买到救命药。
其中就包括了今年7月和信达生物的强强联合。亚盛医药与信达生物达成全方位战略合作，该合作包括耐立克在中国市场的共同开发与共同推广。此外，信达生物还以股权投资的方式加注亚盛医药，为将来的深度合作埋下了伏笔。
在价格方面，亚盛医药也在积极准备明年年底的国家医保谈判，争取尽快将耐立克纳入国家医保目录，最大限度降低患者的用药负担。此外，在医保谈判前的这一年时间里，亚盛医药也会和第三方支付平台展开合作，通过城市普惠险等商业化创新支付手段来保证用药的可及性。
另一方面，此次获批并不是耐立克的终点。据了解，亚盛医药正在进行上市后的完全批准临床试验，目标适应证是针对有一代和二代TKI耐药患者。该项试验已经在今年上半年完成入组，预计最快在明年上半年可以递交新药上市申请。
而从更长远的眼光来看，耐立克除了能够靶向抑制BCR-ABL融合基因以外，对其它多个激酶靶点也同样有效，因此它具备向实体瘤适应证拓展的潜力。一个例证是，亚盛医药已经在国内启动了耐立克治疗胃肠道间质瘤的一期临床试验。
从孤儿药切入，获得药审部门的政策支持，快速进入临床和市场，再去拓展其它更为庞大的适应证，这是亚盛医药为耐立克制定的市场策略，也是这家中国创新药企最有辨识度的商业化标签。
截至目前，亚盛医药共有12款药物在研，主要布局聚焦细胞凋亡靶点。其中有4款在研新药累计获得12项FDA孤儿药认定和1项欧盟孤儿药认定，以及2项FDA审批快速通道认证，在中国所有药企中遥遥领先。其中，公司后续的重磅品种Bcl-2选择性抑制剂APG-2575已经进入关键临床二期，用于治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。Bcl-2选择性小分子抑制剂被业界誉为小分子领域的PD-1，目前全球只有一款药物上市。
从某种程度上来说，耐立克的获批上市既是亚盛医药开启商业化的起点，也为外界观察亚盛提供了绝佳的窗口。这家致力于“解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求”的中国创新药企究竟能走多远，让我们拭目以待。