克拉克·蓋博出生出生于美國俄亥俄州，他出生後才10個月，母親就去世了。父親先後将他托給祖父母、外祖父母等親戚家撫養。後來克拉克·蓋博因家境的變遷，不得不中途綴學。
一個偶然的機會，他觀看了話劇《青鳥》，從此愛上了表演，并且常常去劇院當義務報童，有時也跑跑龍套。不久他認識了長他17歲的百老彙演員約瑟芬·狄隆，并受到她的指導，也是第一位妻子。
他有過五段婚姻，最值得一提的是他與演員卡羅爾·隆巴德的愛情。人們認為隆巴德确實是蓋博生命中的真愛。但隆巴德死于1942年的一場空難，蓋博悲痛不已，甚至棄影從軍，加入空軍部隊。蓋博于1960年因心髒病突發而去世，安葬在一生摯愛卡羅爾·隆巴德的身旁。
他拍攝首部電影《彩色的沙漠》，正式開始電影生涯。後來又憑借電影《紅塵》跻身十位最叫座的明星之列。憑借喜劇片《一夜風流》獲得第7屆奧斯卡獎最佳男主角獎。電影《亂世佳人》，憑借飾演的白瑞德一角獲得第十二屆奧斯卡獎最佳男主角提名。
後續憑借《教師之戀》獲得第16屆美國電影金球獎最佳男主角提名。在《帝國》雜志評選的“影史上100名最性感影星”排行榜中，他名列第36位。1999年，他被美國電影協會選為“百年來最偉大的男演員”第7名。