克拉克·盖博出生出生于美国俄亥俄州，他出生后才10个月，母亲就去世了。父亲先后将他托给祖父母、外祖父母等亲戚家抚养。后来克拉克·盖博因家境的变迁，不得不中途缀学。
一个偶然的机会，他观看了话剧《青鸟》，从此爱上了表演，并且常常去剧院当义务报童，有时也跑跑龙套。不久他认识了长他17岁的百老汇演员约瑟芬·狄隆，并受到她的指导，也是第一位妻子。
他有过五段婚姻，最值得一提的是他与演员卡罗尔·隆巴德的爱情。人们认为隆巴德确实是盖博生命中的真爱。但隆巴德死于1942年的一场空难，盖博悲痛不已，甚至弃影从军，加入空军部队。盖博于1960年因心脏病突发而去世，安葬在一生挚爱卡罗尔·隆巴德的身旁。
他拍摄首部电影《彩色的沙漠》，正式开始电影生涯。后来又凭借电影《红尘》跻身十位最叫座的明星之列。凭借喜剧片《一夜风流》获得第7届奥斯卡奖最佳男主角奖。电影《乱世佳人》，凭借饰演的白瑞德一角获得第十二届奥斯卡奖最佳男主角提名。
后续凭借《教师之恋》获得第16届美国电影金球奖最佳男主角提名。在《帝国》杂志评选的“影史上100名最性感影星”排行榜中，他名列第36位。1999年，他被美国电影协会选为“百年来最伟大的男演员”第7名。