嚴島決戰：1553年正賴向毛利求援，毛利元就認為時機成熟，毛利軍攻下了佐東銀山城，随後占領了整個安藝。占領了嚴島後，陶晴賢則擊敗毛利軍在周防的軍隊，也逼近了嚴島。雙方的決戰不可避免。陶軍兵力強大2萬5千，毛利軍隻有4千。陶晴賢認為自己有水軍優勢，故選取如今的旅遊勝地宮島作為戰場。當時，元就可以動員的兵馬不過四千而已，如果正面與敵沖突，必敗無疑。毛利元就采取奇襲政策，僞裝成大内軍，全體人員登陸後把船全部抛棄，破釜沉舟的架勢迎來這場曆史性決戰。
毛利元就指令總攻，猝不及防的陶軍被毛利軍突擊之後向海岸逃竄，之後又遭到小早川隆景攻擊，很多士兵因為船隻沉沒而墜海身亡。戰鬥最後結束，陶晴賢在内的4700多名士兵被殺，毛利軍大勝。1557年毛利元就派遣小早川隆景進攻沼城，不久城池被攻克。家督大内義長離開山口城，投奔九州大友家。毛利元就一路高奏凱歌，接管了大内領地其他地區，為了防止大内義長逃跑，毛利元就一邊圍城，一邊水軍封鎖。之後發起總攻，大内義長自盡，大内家滅亡。
毛利軍推翻壓榨自己多年的大内家，開始東進攻擊另一大勢力尼子家。毛利元就沒有選擇硬碰硬，而是開始謀略拉攏益田家分支四大家族。1559年毛利軍1.2萬人進攻東石見尼子家溫湯城。面對毛利元就大軍，尼子晴久率軍想尋求決戰。但是在當年12月，尼子晴久去世，繼承人尼子義久跟毛利家達成和議。1562年本城常光投靠毛利元就，石見銀山為毛利家所有。1566年70歲高齡的毛利元就積勞成疾，毛利家隻得暫停行動。在長期的圍城戰中，毛利隆元也突然去世，享年四十一歲。1566年11月，義久兄弟出城降伏，但是戰争并沒有随着尼子家滅亡而停止。
1568年吉川元春，小早川隆景率領2.5萬大軍攻克一條軍。之後大友軍撕毀協定進攻毛利家領地，毛利軍5萬人前往圍攻立花山城。72歲高齡毛利元就沒有出征，在1569年身體稍微好轉，又一次走上戰場。同年5月立花山城被毛利軍攻陷。
1570年高齡74歲的毛利元就無法出戰，毛利輝元率領2.6萬大軍進攻尼子複興軍，尼子軍不堪一擊。此後毛利元就病情迅速惡化，死前不久，毛利元就強撐着繼續指揮戰局，他派遣毛利水軍強攻尼子水軍，1571年尼子複興軍失敗投降。最終1571年6月14日在吉田郡山城病逝，死因可能是食道癌，享年74歲。毛利元就過世後，吉川元春和小早川隆景謹守毛利元就遺訓，全力扶持毛利輝元。
人物分析：毛利元就成功從安藝國一豪族，最後統治日本西面第一大勢力，領國石高超過120萬石，人稱“西國第一智将。他也是戰國時代擴張速度最快的大名之一，出色的治理能力與敏銳的政治判斷力達成了巨大成功。毛利元就對毛利隆元的死悲痛不已，終日以淚洗面，進而也影響到元就的病情，如果多活幾年，秀吉想要統一西面也并非易事。作為戰國第一流的智将，毛利元就驅使着他卓越的戰略戰術政策，堅持徹底的現實主義縱橫于戰國亂世中。不愧為日本西國第一智将。那個時期也湧現出不少優秀智謀人才：竹中半兵衛、黑田官兵衛、德川家康、松永久秀……