严岛决战：1553年正赖向毛利求援，毛利元就认为时机成熟，毛利军攻下了佐东银山城，随后占领了整个安艺。占领了严岛后，陶晴贤则击败毛利军在周防的军队，也逼近了严岛。双方的决战不可避免。陶军兵力强大2万5千，毛利军只有4千。陶晴贤认为自己有水军优势，故选取如今的旅游胜地宫岛作为战场。当时，元就可以动员的兵马不过四千而已，如果正面与敌冲突，必败无疑。毛利元就采取奇袭策略，伪装成大内军，全体人员登陆后把船全部抛弃，破釜沉舟的架势迎来这场历史性决战。
毛利元就命令总攻，猝不及防的陶军被毛利军突击之后向海岸逃窜，之后又遭到小早川隆景攻击，很多士兵因为船只沉没而坠海身亡。战斗最后结束，陶晴贤在内的4700多名士兵被杀，毛利军大胜。1557年毛利元就派遣小早川隆景进攻沼城，不久城池被攻克。家督大内义长离开山口城，投奔九州大友家。毛利元就一路高奏凯歌，接管了大内领地其他地区，为了防止大内义长逃跑，毛利元就一边围城，一边水军封锁。之后发起总攻，大内义长自尽，大内家灭亡。
毛利军推翻压榨自己多年的大内家，开始东进攻击另一大势力尼子家。毛利元就没有选择硬碰硬，而是开始谋略拉拢益田家分支四大家族。1559年毛利军1.2万人进攻东石见尼子家温汤城。面对毛利元就大军，尼子晴久率军想寻求决战。但是在当年12月，尼子晴久去世，继承人尼子义久跟毛利家达成和议。1562年本城常光投靠毛利元就，石见银山为毛利家所有。1566年70岁高龄的毛利元就积劳成疾，毛利家只得暂停行动。在长期的围城战中，毛利隆元也突然去世，享年四十一岁。1566年11月，义久兄弟出城降伏，但是战争并没有随着尼子家灭亡而停止。
1568年吉川元春，小早川隆景率领2.5万大军攻克一条军。之后大友军撕毁协议进攻毛利家领地，毛利军5万人前往围攻立花山城。72岁高龄毛利元就没有出征，在1569年身体稍微好转，又一次走上战场。同年5月立花山城被毛利军攻陷。
1570年高龄74岁的毛利元就无法出战，毛利辉元率领2.6万大军进攻尼子复兴军，尼子军不堪一击。此后毛利元就病情迅速恶化，死前不久，毛利元就强撑着继续指挥战局，他派遣毛利水军强攻尼子水军，1571年尼子复兴军失败投降。最终1571年6月14日在吉田郡山城病逝，死因可能是食道癌，享年74岁。毛利元就过世后，吉川元春和小早川隆景谨守毛利元就遗训，全力扶持毛利辉元。
人物分析：毛利元就成功从安艺国一豪族，最后统治日本西面第一大势力，领国石高超过120万石，人称“西国第一智将。他也是战国时代扩张速度最快的大名之一，出色的治理能力与敏锐的政治判断力达成了巨大成功。毛利元就对毛利隆元的死悲痛不已，终日以泪洗面，从而也影响到元就的病情，如果多活几年，秀吉想要统一西面也并非易事。作为战国第一流的智将，毛利元就驱使着他卓越的战略战术策略，坚持彻底的现实主义纵横于战国乱世中。不愧为日本西国第一智将。那个时期也涌现出不少优秀智谋人才：竹中半兵卫、黑田官兵卫、德川家康、松永久秀……