腸癌（crc）是最常見的消化道惡性惡性良性腫瘤之一。在過去的幾十年裡，由于飲食結構和生活習慣的變化，我國城鄉居民的crc發病率呈持續性增高。目前crc已成為我國發病率前五的惡性惡性良性腫瘤。約25%的crc患者在初診時即被診斷為存在遠端轉移，約30%的在初診時無遠端轉移的crc患者在後期也會發生遠端轉移。轉移是一個由一系列細胞信号蛋白緊密調控的多步驟級聯過程，是導緻90%以上的人類癌症死亡的原因。研究調控轉移的分子機制對crc的治療具有重要意義。
細胞代謝異常與惡性良性腫瘤的發生發展息息相關。代謝失控已成為癌症的一個重要特點。絲氨酸是一種重要的非必需氨基酸，對惡性良性腫瘤細胞有多種用途：用于蛋白質合成；作為甘氨酸和半胱氨酸的前體參與鞘磷脂和磷脂的合成；在葉酸介導的一碳通路中裂解生成甘氨酸和一碳機關合成卟啉、胸苷酸、嘌呤、谷胱甘肽和sam。絲氨酸代謝不僅為惡性良性腫瘤細胞内蛋白質、核酸和脂質的合成提供必要的前體，還可以為惡性良性腫瘤細胞中氧化還原穩态的維持提供還原力。是以，絲氨酸代謝對惡性良性腫瘤的生長至關重要。然而，絲氨酸代謝是否及如何參與惡性良性腫瘤轉移還不清楚。
2021年11月1日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）楊巍維研究組與合作團隊在journal of clinical investigation雜志上發表了文章：cul4a-ddb1-mediated monoubiquitination of phosphoglycerate dehydrogenase promotes colorectal cancer metastasis via increased s-adenosylmethionine 。該研究發現了腸癌（crc）細胞通過誘導單泛素化修飾增強了絲氨酸合成關鍵酶磷酸甘油酸脫氫酶（phgdh）的活性，進而促進了絲氨酸合成及一碳機關代謝，增加了胞内s-腺苷甲硫氨酸（sam）的含量，進而加速了crc肝轉移。
楊巍維組合作研究發現，絲氨酸合成通路中的關鍵酶phgdh的單泛素化修飾促進了crc轉移。泛素連接配接酶複合體cul4a-ddb1介導的phgdh k146位點的單泛素化修飾促進了phgdh和分子伴侶dnaja1的互相作用，進而促進了phgdh四聚體的形成，上調了phgdh的酶活；phgdh活性的升高增加了細胞中其下遊代謝物sam的含量；高水準的sam選擇性激活了甲基轉移酶setd1a，促進了細胞黏附基因lamc2和cyr61啟動子的組蛋白h3k4的三甲基化（h3k4me3）修飾，進而促進了lamc2和cyr61的表達及crc的肝轉移。
通過對大量crc病人樣本分析，他們發現相較于crc原位端惡性良性腫瘤組織，肝轉移端惡性良性腫瘤組織中的sam含量更高；相較于無轉移複發的crc病人，有轉移複發的crc病人血清中sam的含量更高。
該工作發現了絲氨酸代謝調控促進crc轉移的新功能；揭示了單泛素化修飾調控phgdh活性及sam生成促進crc轉移的新機制；提示了阻斷絲氨酸合成通路可以抑制crc肝轉移，以及惡性良性腫瘤組織和血清中sam的含量可以預測crc轉移及預後。
楊巍維研究員、複旦大學附屬惡性良性腫瘤醫院李大衛教授、李心翔教授和廣州大學王雄軍教授為該論文的共同通訊作者。楊巍維組張亞娟博士、廣州大學喻華博士和上海科技大學張潔博士為該論文的共同第一作者。
原文連結：
https://www.jci.org/articles/view/146187