武德元年，李淵在長安稱帝，建立唐朝，追封結發妻子窦氏為皇後，冊封萬氏為正一品貴妃，管理六宮。萬氏成為武德元年到武德九年的後宮霸主。
按照萬氏在隋文帝仁壽三年（公元603年）為李淵生下第五子李智雲推算（當時女子生育年齡一般16—17歲，婚齡一般13—14歲），她大約在開皇二十年（公元600年）嫁給李淵，為側室。萬氏出身官宦世家。曾祖父萬玄宗，南齊儀曹尚書、徐兖二州刺史。祖父萬文簡，梁左光祿大夫、廣州刺史。父萬武剛，隋利州刺史。從萬氏顯赫的家世來看，她當是妾室所生，是以才會嫁給李淵為妾。
李淵生于北周武帝天和元年（公元566年），比萬氏年長35歲。李淵出身隴西李氏，是十六國時期西涼開國君主李暠的後裔。祖父李虎，西魏八柱國之一。外祖父獨孤信，西魏八柱國之一。父親李昞，襲封唐國公。李淵襲封唐國公。北周武帝為了拉攏唐國公一系，将自己的外甥女窦氏嫁給李淵。窦氏是大司馬窦毅的女兒。母親襄陽長公主是北周武帝的姐姐。窦氏自幼在宮中教養，聰慧剛毅，頗有才華。西魏是在八柱國支援下建立的。到了北周，八柱國之首宇文家族成為皇族。八柱國之次元欣一系因為是西魏皇族遭到打壓。八柱國第三李虎後代李淵迎娶北周武帝外甥女。八柱國第四李弼之子李晖迎娶北周武帝姐妹義安長公主。八柱國第五趙貴此前被宇文護誅滅。八柱國第六于謹之子于翼迎娶北周武帝姐妹平原長公主。八柱國第七獨孤信被宇文護誅滅，後代未能獲得國公爵位。八柱國第八侯莫陳崇因忠于北周武帝被宇文護逼殺。北周武帝親政後，侯莫陳崇得以昭雪，後代恢複國公爵位。這樣，通過聯姻等方式，北周武帝将西魏八柱國牢牢掌握在自己手中。除了西魏八柱國，北周建立後，獨孤信親家、經獨孤信一手提拔的楊忠受封随國公，算是繼承了獨孤信衣缽。楊忠之子楊堅（李淵姨父）繼承了父親的爵位。北周武帝為了拉攏随國公一系，選楊堅嫡長女、李淵表姐楊麗華為皇太子妃。北周武帝宣政元年（公元578年），北周武帝駕崩，北周宣帝即位，冊立楊麗華為皇後。大象二年（公元580年），北周宣帝駕崩，北周靜帝尊楊麗華為皇太後。楊麗華父親、李淵姨父楊堅輔佐朝政。李淵妹妹嫁入太原王氏。開皇元年（公元581年），楊堅建立隋朝，李淵姨母獨孤伽羅成為皇後，李淵表兄、發小楊勇成為皇太子。李淵大舅獨孤羅襲封趙國公。
開皇元年，李淵和窦氏正式成婚。開皇九年（公元589年），窦氏為李淵生下嫡長子李建成。開皇十八年（公元598年）和開皇十九年（公元599年），窦氏連續生下李世民和李玄霸兩個兒子，一時間有些應付不過來，于是建議李淵在官宦世家中選擇賢淑女子照顧李玄霸。萬氏自幼受到很好的家庭教育，品德高尚、性情恭順，遇事頗有主見，協助窦氏管理家事，撫育子女，獲得李淵、正室窦氏和窦氏所生子女的尊敬。當時，李建成十二歲，李世民三歲，李玄霸兩歲。隋文帝改立楊廣為皇太子。李淵由于和楊勇一向交好，内心十分不安。
仁壽元年（公元601年），李淵再納張寵則為妾。張寵則負責協助窦氏照顧李世民。張寵則祖父張肅是隋朝襄安縣令，父親張文成是敦煌郡書佐。仁壽二年（公元602年），李淵姨母獨孤皇後駕崩。仁壽三年（公元603年），窦氏和萬氏先後生下李淵的第四子李元吉和第五子李智雲。李淵再納陳東衛、北兖、南徐三州刺史莫影龍孫女、高唐太守莫孝恭之女莫麗芳為妾，照顧李元吉，張寵則照顧李智雲。從莫麗芳去世的時間推測，她嫁給李淵的時候已經十七歲了，屬于大齡女子。她愛好書法，精于女紅，但身體比較孱弱，多年未有生育。
仁壽四年（公元604年），隋炀帝楊廣即位。大業九年（公元613年），李淵次子李世民娶長孫氏為妻。窦氏去世。李淵無意續弦，由萬氏管理家務，長孫氏協助。萬氏能力出衆，讓李淵很滿意。大業十年（公元614年），由萬氏撫養的李玄霸去世。萬氏和李淵十分悲痛。李淵嫡長子李建成娶鄭觀音為妻。鄭觀音淑韻娉婷，韶姿婉娩。她出身荥陽鄭氏，父親鄭繼伯官至括州刺史。大業十一年（公元615年），李淵再納年輕貌美的孫氏為妾。
大業十二年（公元616年），李淵被任命為太原道安撫大使，并擁有黜陟選補郡文武官、征發河東兵馬的特權。李淵長子長媳留在長安。李淵的次子次媳及其他子女、妾室們跟着李淵到了太原。七月，隋炀帝南下江都前，任命李淵為太原留守。此時，農民起義軍已基本摧毀了隋王朝的統治力量，隋朝的官僚地主也紛紛打起反隋的旗幟割據一方。太原乃“天下精兵處”，隋自建國以來，對晉陽城軍需物資的儲備一直十分重視，經多年的積蓄，城中已是“府庫盈積”，“太原糧饷可支十年”。在鎮壓農民起義的過程中，李淵招降納叛，不斷擴充自己的實力。李淵父子還廣結豪傑之士，網羅各種人才。李淵再納國色天香的尹氏和出身官宦之家、天姿娴淑、幼而警悟的張氏為妾。尹氏在李淵所有妾室中最受寵愛。盡管李淵一口氣納了這麼多妾室，但是資曆頗深的萬氏地位相當穩固。
大業十三年（公元617年）七月，李淵率軍三萬誓師，以“廢昏立明，擁立代王，匡複隋室”的名義正式起兵直趨關中。十一月九日，李淵父子攻入長安。十三日，李淵宣布遙尊隋炀帝為太上皇，擁立其孫代王楊侑為帝，改元義甯，是為隋恭帝。恭帝進封李淵為唐王、大丞相、尚書令，以李建成為唐王世子，李世民為京兆尹，改封秦國公，封李元吉為齊國公。萬氏之子李智雲善于射箭，工于書法棋弈。大業十三年（公元617年），李建成為了逃離河東郡，将李智雲留下來當人質。李淵晉陽起兵，李智雲被押解長安處決。萬氏和李建成自此結下了梁子。李淵對這件事十分愧疚，授意隋恭帝贈李智雲尚書左仆射，楚國公，谥号“哀”。
義甯二年（618年）三月，隋炀帝在江都被禁軍将領兵變所殺。五月，隋恭帝被迫禅位于李淵，國号唐，定都長安，是為唐高祖。李淵以李世民為尚書令。不久，又冊立李建成為皇太子，封李世民為秦王，李元吉為齊王。
萬氏成為正一品貴妃。尹氏成為正一品德妃。李淵追封李玄霸為衛王，谥号懷，追封李智雲為楚王。莫麗芳在這一年總算生下李淵第六子李元景，她也為此獻出了自己的生命。李淵追贈貴嫔。李元景由萬氏撫養。不久，孫氏生李淵第七子李元昌。
唐朝建立之初，疆土隻限于關中和河東一帶。武德元年（公元618年）六月，李世民攻打據有今甘肅蘭州等地的薛舉、薛仁果父子。九月，薛舉戰敗被殺。十一月，李世民俘殺薛仁果，平定了西北廣大地區，鞏固唐朝在關中的統治。
唐高祖武德二年（公元619年），尹氏生李淵第八子李元亨。尹德妃在後宮的地位進一步提升。由于萬貴妃與皇太子李建成關系緊張，于是李建成就拉攏尹德妃，對抗萬貴妃。萬貴妃則和李世民結為同盟。
也是在這一年，北周皇族宇文家族一半成員歸順李淵，李淵大喜，娶宇文述之女宇文氏，大加寵愛。宇文氏祖父宇文盛是北魏、西魏、北周名将。宇文氏父親宇文述為隋朝名将，與楊素等合謀助晉王楊廣奪太子位。楊廣繼位，封宇文述為許國公。宇文述深得炀帝信任，貴寵一時莫比。他廣收賄賂，金寶盈積。宇文家族富可敵國。宇文述長子宇文化及掌管禁衛軍。大業十四年（公元618年），發動江都政變，弑殺隋炀帝，擁立秦王楊俊之子楊浩為傀儡皇帝，自稱大丞相，率軍北歸，被魏國公李密擊敗。随後自立為帝，國号為許，年号“天壽”，成為和唐帝國對立的政權。宇文化及二弟宇文智及是江都之變的主謀。化及稱帝，封為齊王。宇文化及迎娶隋炀帝嫡長女南陽公主。當時許國已經風雨飄搖，為了儲存家族，宇文化及抛下妻子南陽公主，帶上妹妹，投奔唐朝。李淵鑒于宇文家族的政治影響力和雄厚财力，提出冊立宇文氏為皇後，宇文氏自知威望比不過窦氏，資曆遠不及萬氏，而且還未生下子嗣，于是堅決婉拒。李淵也沒再堅持，冊封為正二品昭儀。同年，宇文化及和宇文智及被夏王窦建德擒殺。南陽公主拒絕和宇文士及複婚，帶着兒子出家。他們的兒子稱宇文禅師。李淵賜婚宇文化及壽光縣主（郡王之女）。
武德二年（619年），唐朝用反間計，使李軌集團内部沖突激化，進而俘殺了李軌，平定了河西走廊。同年劉武周、宋金剛聯合突厥，攻入河東，占領太原。李元吉、裴寂等敗逃。後李世民收複太原并消滅劉武周勢力。劉武周、宋金剛逃往突厥，不久被殺。當時黃河流域形成夏政權窦建德、鄭政權王世充與唐朝三足鼎立之勢。
唐高祖武德四年（公元621年），在武牢關一戰中，李世民俘獲窦建德,促使王世充投降。唐朝統一黃河流域。十月，李世民獲封天策上将，位在王公之上，增加食邑二萬戶，連以前的共計三萬戶。皇太子和秦王開始了激烈的儲位之争。萬貴妃堅定支援李世民。
唐高祖武德七年（公元624年），江南全部平定。唐朝實作了全國的統一。
唐高祖武德八年(公元625年)六月初四，李世民在玄武門發動兵變，殺李建成和李元吉。李淵冊立李世民為皇太子。不久，唐太宗即位，李淵稱太上皇。萬貴妃繼續管理太上皇宮。
貞觀九年，唐高祖駕崩。唐太宗尊萬貴妃為楚國太妃，對其十分孝順。