惡性瘧原蟲與人體免疫細胞的“貓鼠遊戲”

記者 馮麗菲

病原體與人體免疫系統的關系就像貓捉老鼠的遊戲，貓需要監測和跟蹤老鼠的軌迹，以抵抗病原體的入侵。在這個博弈中，狡猾的病原體可以做出各種手段來蒙蔽免疫系統的監控，進而破壞身體，而免疫系統也會"看得出來"，進化出相應的政策。

在8月24日發表在《細胞報告》上的一項研究中，中國科學院院士高福揭示了狡猾的"小鼠"宿主的分子機制和反政策，即惡性瘧原蟲的免疫逃逸，為抗瘧藥物的開發和疫苗設計提供了理論依據。

遊戲： "隐藏在海邊" VS "小徑"

瘧疾是由瘧疾寄生蟲引起的一種昆蟲傳播的感染，由雌性蚊子叮咬傳播。其感染主要表現為感冒、發熱、貧血等臨床症狀，嚴重死亡，是對人類健康的嚴重威脅。

6月底，世界衛生組織宣布中國為無瘧疾國家，使世界上無瘧疾國家的數量達到40個。然而，在世界範圍内，瘧疾繼續對人類産生不容忽視的影響。根據其世衛組織的統計資料，2019年全球将有2.29億例瘧疾病例和40.9萬人死亡。

"科學家發現，有六種類型的瘧疾寄生蟲可以引起人類疾病，其中惡性瘧原蟲是最緻命的，引起惡性瘧原蟲瘧疾的瘧疾寄生蟲。該論文的合著者、中國科學院北京生命科學研究所副研究員宋浩告訴《中國科學日報》。

他解釋說，惡性瘧原蟲在感染紅細胞時，可以表達多種蛋白質，如PfEMP1，STEVOR和RIFIN，如"煙霧彈"。這些蛋白質在紅細胞表面表達，幫助瘧疾寄生蟲"躲避海洋"并逃避宿主的免疫監視。

欺詐是反欺詐。近年來，科學家在瘧疾患者中分離出公共抗體，通過"痕迹"-插入的喉部片段（LAIR1Ab，均具有不同的突變）來鑒定在受感染紅細胞表面表達的RIFIN蛋白。

LAIR1是一種免疫抑制受體，在許多免疫細胞（如NK細胞和T細胞）的表面表達。RIFIN蛋白是已知為惡性瘧原的最大可變抗原家族，每個瘧疾寄生蟲基因組編碼150至200個rif基因。該論文的合著者、中國科學院微生物研究所研究員齊建勳說："這些RIFF成員如何與LAIR1結合？插入LAIR1Ab片段的抗體如何工作？這些都是亟待解決的科學問題。"

針對這些問題，高福、宋浩、齊建勳等從分子水準上闡述了惡性瘧原蟲RiFIN蛋白與宿主免疫抑制受體LAIR1的互相作用機制，揭示了惡性瘧原蟲免疫逃逸的分子機制和宿主的對抗政策。

"這是第一份關于RIFIN和LAIR1之間互相作用的報告，對這一領域具有重要意義。一位審稿人評論道。

入侵："明墅棧道"和"黑暗陳倉"

瘧疾寄生蟲在"出海"後如何抑制人體的免疫系統？在這項研究中，作者發現THEFIN蛋白不僅"掃清了道路"，而且通過以不同的方式與FOUR1分子結合，"變暗"并抑制了人體的免疫機制。

通過分析RIFIN的單體結構以及兩個RIFIN構件和LAIR1/LAIR1Ab的複合結構，研究小組發現，RIFIN蛋白細胞外段由一個保守的可變區域組成，通過可變區域識别LAIR1，并在可變區域形成類似的"瞭望塔"結構，該結構以α螺旋和柔性區域為主， 在頂部使用兩個柔性環，并在α螺旋與R1結合使用。

這種"瞭望塔"結構是連接配接FLY1分子的RIFIN蛋白的"堆棧"。"兩個RIFIN成員都靶向LAIR1上的相似結合區域，但在不同的角度，它表明由于序列多樣性，RIFIN的不同成員具有很強的結構可塑性。"齊建勳說。

有趣的是，通過進一步比較RIFIN和LAIR1之間互相作用的細節，他們發現RIFIN和LAIR1的結合位點與LAIR1及其天然配體膠原的結合位點部分重疊，表明RIFIN可以通過模拟膠原蛋白"黑暗孤島"并與LAIR1結合來抑制免疫細胞的功能。

此外，Song說，研究發現，一些RIFIN分子可以與另一種免疫抑制受體LILRB1結合，以抑制免疫細胞的功能。比較發現，RIFIN成員使用不同的結合位點與LAIR1或LILRB1結合，這一現象進一步證明了RIFIN家族成員的多樣性。

敵人：增強"親和力"，切斷連接配接

面對瘧疾寄生蟲的攻擊，抗體如何對抗敵人？在這項研究中，作者發現抗體插入的LAIR1Ab突變具有"增強親和力"的分子機制。

高福等人發現，RIFIN-LAIR1互相作用可引起LAIR1受體下遊的信号激活，而LAIR1Ab插入的公共抗體，如MGD21和MGM5，可以阻斷由RIFIN引起的下層LAIR1信号的激活。

"這表明瘧疾寄生蟲使用RIFIN蛋白與免疫抑制受體LAIR1互相作用以實作免疫逃逸。"相反，為了應對瘧疾寄生蟲感染，宿主通過插入LAIR1Ab産生一種常見的抗體，阻斷THEFIN-LAIR1互相作用，"Song解釋說。"

基于此，作者揭示了惡性瘧原蟲在受感染紅細胞表面使用THEFIN蛋白調節宿主的免疫細胞功能，并說明了惡性瘧原蟲的免疫逃逸機制，該機制通過産生公共抗體進行免疫逆轉，表明瘧疾寄生蟲和宿主在長期進化過程中已經發展出基于RIFIN-LAIR1的博弈機制。

"這項研究是RIFINs如何與LAIR1結合以及含有LAIR1的抗體如何工作的問題的一個非常優雅的解決方案，這是一項非常好的結構工作。另一位審稿人評論道。