恶性疟原虫与人体免疫细胞的“猫鼠游戏”

记者 冯丽菲

病原体与人体免疫系统的关系就像猫捉老鼠的游戏，猫需要监测和跟踪老鼠的轨迹，以抵抗病原体的入侵。在这个博弈中，狡猾的病原体可以做出各种手段来蒙蔽免疫系统的监控，从而破坏身体，而免疫系统也会"看得出来"，进化出相应的策略。

在8月24日发表在《细胞报告》上的一项研究中，中国科学院院士高福揭示了狡猾的"小鼠"宿主的分子机制和反策略，即恶性疟原虫的免疫逃逸，为抗疟药物的开发和疫苗设计提供了理论依据。

游戏： "隐藏在海边" VS "小径"

疟疾是由疟疾寄生虫引起的一种昆虫传播的感染，由雌性蚊子叮咬传播。其感染主要表现为感冒、发热、贫血等临床症状，严重死亡，是对人类健康的严重威胁。

6月底，世界卫生组织宣布中国为无疟疾国家，使世界上无疟疾国家的数量达到40个。然而，在世界范围内，疟疾继续对人类产生不容忽视的影响。根据其世卫组织的统计数据，2019年全球将有2.29亿例疟疾病例和40.9万人死亡。

"科学家发现，有六种类型的疟疾寄生虫可以引起人类疾病，其中恶性疟原虫是最致命的，引起恶性疟原虫疟疾的疟疾寄生虫。该论文的合著者、中国科学院北京生命科学研究所副研究员宋浩告诉《中国科学日报》。

他解释说，恶性疟原虫在感染红细胞时，可以表达多种蛋白质，如PfEMP1，STEVOR和RIFIN，如"烟雾弹"。这些蛋白质在红细胞表面表达，帮助疟疾寄生虫"躲避海洋"并逃避宿主的免疫监视。

欺诈是反欺诈。近年来，科学家在疟疾患者中分离出公共抗体，通过"痕迹"-插入的喉部片段（LAIR1Ab，均具有不同的突变）来鉴定在受感染红细胞表面表达的RIFIN蛋白。

LAIR1是一种免疫抑制受体，在许多免疫细胞（如NK细胞和T细胞）的表面表达。RIFIN蛋白是已知为恶性疟原的最大可变抗原家族，每个疟疾寄生虫基因组编码150至200个rif基因。该论文的合著者、中国科学院微生物研究所研究员齐建勋说："这些RIFF成员如何与LAIR1结合？插入LAIR1Ab片段的抗体如何工作？这些都是亟待解决的科学问题。"

针对这些问题，高福、宋浩、齐建勋等从分子水平上阐述了恶性疟原虫RiFIN蛋白与宿主免疫抑制受体LAIR1的相互作用机制，揭示了恶性疟原虫免疫逃逸的分子机制和宿主的对抗策略。

"这是第一份关于RIFIN和LAIR1之间相互作用的报告，对这一领域具有重要意义。一位审稿人评论道。

入侵："明墅栈道"和"黑暗陈仓"

疟疾寄生虫在"出海"后如何抑制人体的免疫系统？在这项研究中，作者发现THEFIN蛋白不仅"扫清了道路"，而且通过以不同的方式与FOUR1分子结合，"变暗"并抑制了人体的免疫机制。

通过分析RIFIN的单体结构以及两个RIFIN构件和LAIR1/LAIR1Ab的复合结构，研究小组发现，RIFIN蛋白细胞外段由一个保守的可变区域组成，通过可变区域识别LAIR1，并在可变区域形成类似的"瞭望塔"结构，该结构以α螺旋和柔性区域为主， 在顶部使用两个柔性环，并在α螺旋与R1结合使用。

这种"瞭望塔"结构是连接FLY1分子的RIFIN蛋白的"堆栈"。"两个RIFIN成员都靶向LAIR1上的相似结合区域，但在不同的角度，它表明由于序列多样性，RIFIN的不同成员具有很强的结构可塑性。"齐建勋说。

有趣的是，通过进一步比较RIFIN和LAIR1之间相互作用的细节，他们发现RIFIN和LAIR1的结合位点与LAIR1及其天然配体胶原的结合位点部分重叠，表明RIFIN可以通过模拟胶原蛋白"黑暗孤岛"并与LAIR1结合来抑制免疫细胞的功能。

此外，Song说，研究发现，一些RIFIN分子可以与另一种免疫抑制受体LILRB1结合，以抑制免疫细胞的功能。比较发现，RIFIN成员使用不同的结合位点与LAIR1或LILRB1结合，这一现象进一步证明了RIFIN家族成员的多样性。

敌人：增强"亲和力"，切断连接

面对疟疾寄生虫的攻击，抗体如何对抗敌人？在这项研究中，作者发现抗体插入的LAIR1Ab突变具有"增强亲和力"的分子机制。

高福等人发现，RIFIN-LAIR1相互作用可引起LAIR1受体下游的信号激活，而LAIR1Ab插入的公共抗体，如MGD21和MGM5，可以阻断由RIFIN引起的下层LAIR1信号的激活。

"这表明疟疾寄生虫使用RIFIN蛋白与免疫抑制受体LAIR1相互作用以实现免疫逃逸。"相反，为了应对疟疾寄生虫感染，宿主通过插入LAIR1Ab产生一种常见的抗体，阻断THEFIN-LAIR1相互作用，"Song解释说。"

基于此，作者揭示了恶性疟原虫在受感染红细胞表面使用THEFIN蛋白调节宿主的免疫细胞功能，并说明了恶性疟原虫的免疫逃逸机制，该机制通过产生公共抗体进行免疫逆转，表明疟疾寄生虫和宿主在长期进化过程中已经发展出基于RIFIN-LAIR1的博弈机制。

"这项研究是RIFINs如何与LAIR1结合以及含有LAIR1的抗体如何工作的问题的一个非常优雅的解决方案，这是一项非常好的结构工作。另一位审稿人评论道。