馬飛：乳腺癌治療新進展

來源：博鳌惡性良性腫瘤創新研究院

作者簡介

馬飛，中國醫學科學院國家癌症中心/惡性良性腫瘤醫院内科治療科主任

【摘要】總結了2020年乳腺癌化療、靶向治療、内分泌治療和免疫治療的年進展，展望未來乳腺癌治療的研發方向，以便更好地引導乳腺癌的個性化、精準化治療，進一步改善乳腺癌患者的預後，提高患者的生活品質。

【關鍵詞】 乳腺惡性良性腫瘤;化療;靶向治療;内分泌治療;免疫療法

乳腺癌的診療水準逐年提高，五年生存率達到90%[1]，遠遠超過其他癌症物種。乳腺癌的全身治療已初步形成包括化療、靶向治療、内分泌治療和免疫治療在内的成熟體系。近年來，"精準治療"逐漸受到重視，為了進一步改善乳腺癌患者的預後，提高患者的生活品質，有必要制定更加個性化的治療政策。本文将總結過去一年乳腺癌化療、靶向治療、内分泌治療和免疫治療的主要進展，并展望未來乳腺癌的治療，進而更好地指導乳腺癌的個性化精準治療。

01 化療

化療作為乳腺癌治療的重要組成部分，是提高患者生存率和預後的主要手段之一，但化療容易産生耐藥性和嚴重的不良反應，這是亟待解決的問題。

新輔助化療後殘留惡性良性腫瘤的術後卡皮必堿強化治療三陰性乳腺癌（TNBC）患者已被國内外接受，單獨在術後輔助治療階段使用卡培他濱強化治療尚無定論。SYSUCC-001研究探讨了TNBC标準輔助治療後1年卡培他濱強效化療的益處，結果顯示，經過5年的中位随訪，術後卡培他濱治療的5年無病生存率（DFS）顯著高于觀察組（82.8%：73.0%），複發相對風險降低36.0%， 特别是肺轉移的發生率為50%[2]。研究結果充分證明，對早期TNBC患者，标準治療後聯合節拍化療的強化輔助治療可帶來顯著的臨床益處，為改善TNBC預後不良提供了有價值的證據。

Elibulin是一種新型的微管抑制劑。在研究-301研究中，蒽環類和紅豆杉藥物治療後晚期乳腺癌患者，TNBC亞組與卡培他濱組相比，依必洛林組患者的總生存期（OS）時間延長了5個月，死亡風險降低了29.8%[3]，為缺乏有效治療的轉移性TNBC提供了新的治療選擇。2020年美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）會議公布了RU011201I研究結果，與elibulin和紫杉醇一線或二線治療人表皮生長因子受體2（HER2）陰性晚期乳腺癌的臨床療效相當。Elibulin的血液學毒性比紫杉醇更高，兩組周圍神經病變的性質和嚴重程度相似，但關于發病時間、持續時間和日常生活障礙的資料更有利、更安全[4]。在中國進行的304項研究的亞組分析顯示，與長春西濱組相比，伊裡布林組患者的神經毒性發作較晚，自主神經病變比例較低[5]。更多基于elibulin的聯合方案研究正在進行中，為轉移性乳腺癌患者提供了更有效的選擇。

GeparOcto的III期臨床研究招募了TNBC或HER2陽性或高風險激素受體（HR）和HER2陰性的患者，他們接受了劑量密集型表柔比星，紫杉醇和環磷酰胺（iddEPC）方案或每周紫杉醇聯合阿黴素脂質體（PM）方案[TNBC需要進一步組合卡鉑（Cb）]新輔助治療，2020年歐洲惡性良性腫瘤學會（歐洲醫學惡性良性腫瘤學會（ESMO）會議公布了該研究的47個月 随訪結果顯示，新輔助化療iddEPC組和PM（Cb）組在侵襲性無病生存期（IDFS）和OS中均無顯著差異，但IDDEPC方案的HR陽性、Her2陰性患者在IDFS和OS中獲益更好，無顯著差異[6]， 這一結果也支援了新輔助化療對腔内型乳腺癌的益處。

烏替隆（UTD1）是一種基因工程的埃波黴素類似物，是一類新型的非分類群抗結節蛋白聚合抗惡性良性腫瘤藥物。BG01-1323L研究旨在評估烏替膦加卡培他濱與單藥卡培他濱在蒽環類/紅豆杉治療失敗的晚期乳腺癌患者中的療效和安全性[7]，以及在意向治療（ITT）人群中，utideron + 卡培他濱組PFS患者中位無進展生存期）時間（8.4個月：4.1個月），中位OS時間（19.8個月： 16.0個月）和客觀緩解率（ORR）（45.6%：23.7%）均優于卡培他濱組，為晚期乳腺癌患者提供了更有效的治療選擇。

02 靶向治療

随着乳腺癌發病機制研究的不斷深入和精準醫療的不斷發展，乳腺癌分子靶向治療取得了新的進展。靶向治療可以有效和選擇性地殺死惡性良性腫瘤細胞，其不良反應低于化療。

2.1 HER2陽性乳腺癌的靶向治療

2.1.1 新輔助治療 對于早期乳腺癌，如何在努力治愈的前提下，利用低毒治療方案提高生活品質，是一個值得探索的方向。BCIRG-006研究的結果證明，輔助治療多西紫杉醇+卡鉑加曲妥珠單抗（TCH）方案和阿黴素+環磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗（AC-TH）方案的10年DFS和OS相似，但在新輔助治療階段，病理完全緩解（pCR）的速率尚無定論[8]。在2020年ASCO會議上發表的NeoCARH研究比較了新輔助化療TCH方案與表柔比星+環磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗（EC-TH）方案，TCH組患者的pCR率顯著高于EC-TH組（56.1%：38.5%），不良反應發生率在安全性方面相似。 提示TCH方案可能更适合HER2陽性乳腺癌的新輔助治療[9]。

TRAIN-2研究是第一項III期臨床研究，評估了無蒽環類藥物治療曲妥珠單抗和patozumab用于HER2陽性早期乳腺癌患者的新輔助治療。先前的研究結果表明，雙靶向治療聯合蒽環類藥物對患者的pCR率沒有影響，2020年ASCO會議更新了其3年随訪資料，表明雙靶點蒽環類藥物聯合用藥對患者沒有益處，早期研究終點pCR和長期研究終點無事件生存率以及OS，無蒽環類藥物方案顯示出良好的療效和更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首項綜述曲妥珠單抗加帕珠單抗聯合新輔助化療加内分泌治療治療HR陽性、HER2陽性早期乳腺癌患者的前瞻性研究，結果顯示，聯合化療患者的pCR率（56.8%-23.9%）顯著增加，反映了雙靶向聯合化療的優勢[11]。

2.1.2 術後輔助治療 化療聯合HER2靶向治療是HER2陽性早期乳腺癌的标準治療，曲妥珠單抗-梅坦新結合藥（T-DM1）是新輔助治療後殘留浸潤病變患者的标準輔助治療，但對于高危人群，惡性良性腫瘤複發和全身化療相關毒性引起的問題尚未解決。KAITLIN研究旨在探索T-DM1替代taxia和曲妥珠單抗是否可以提高輔助治療的療效并降低毒性[12]，該研究被納入術後HER2陽性早期乳腺癌患者，分為T-DM1（蒽環類藥物序貫T-DM1 + 帕妥珠單抗）和曲妥珠單抗（蒽環類藥物序貫紅豆杉+曲妥珠單抗+帕托珠單抗），該研究尚未達到主要終點IDFS。最初，發現在接受蒽環類藥物輔助化療後，使用T-DM1代替紫杉醇+曲妥珠單抗未能顯着提高療效，并且在安全性方面，T-DM1組比曲妥珠單抗組具有更多的導緻停藥的不良事件。

2.1.3 進階搶救治療 對于HER2陽性晚期乳腺癌患者，最基本的治療原則是系統治療聯合抗HER2治療，對于抗HER2治療失敗的患者，持續抑制HER2通路可給患者帶來生存獲益。吡咯烷尼是我國研制的小分子泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，其結果為III期。在2020年ASCO會議上發表的PHOEBE研究表明，與拉帕替尼聯合卡培他濱相比，吡咯替尼聯合卡培他濱顯著延長了患者PFS的時間（12.5個月：6.8個月），吡咯烷尼組的ORR和臨床獲益率明顯高于拉帕替尼組。考慮到藥物的安全性、有效性、可及性和經濟地位等因素，吡咯烷尼聯合卡培他濱在中國被準許作為HER2陽性轉移性乳腺癌患者二線治療的選擇。

PRECIOUS研究是一項III期臨床研究，将paltozumab作為HER2陽性乳腺癌患者的三線或四線再治療，這些患者之前曾接受過paltozumab（P），曲妥珠單抗（T）和化療（C），其研究結果發表在2020年聖安東尼奧乳腺癌研讨會（SABCS）上。PTC組的中位PFS時間明顯優于TC組（5.3個月：4.2個月）[14]，使帕圖珠單抗跨線治療成為可能。

HER2陽性乳腺癌患者容易發生腦轉移，但目前此類患者的治療選擇較少。圖卡替尼是一種高選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑，對 HER2 具有高靶向選擇性。2020年ASCO會議更新了HER2CLIMB研究的資料，将tucatinib添加到曲妥珠單抗和卡培他濱中，用于使用曲妥珠單抗，帕妥珠單抗，T-DM1治療後腦轉移的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，将顱内緩解率提高到47.3%，中樞神經系統PFS時間增加了5.7個月（9.9個月：4.2個月），顱内進展或死亡的風險降低了2/3。15,16]。該研究表明，對于 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者，tucatinib 聯合曲妥珠單抗和卡培他濱可能是一種新的治療選擇，這些患者在聯合或不聯合曲妥珠單抗、帕托珠單抗和 T-DM1 治療後接受腦轉移治療或無腦轉移。

曲妥珠單抗 deruxtecan （DS-8201） 是一種新型抗體藥物偶聯物 （ADC），由靶向 HER2 的人源化單克隆抗體、可切割的四肽連接配接和有效的拓撲異構酶 I 抑制劑組成。在2019年SABCS會議上報告的DESTINY-Breast01研究結果顯示，接受多線治療和T-DM1治療的HER2陽性轉移性乳腺癌患者的ORR為60.9%，中位PFS時間為16.4個月[17]，亞組分析顯示，亞組的ORR和中位PFS時間與之前的總體結果相似[18]。2020年SABCS會議更新了最新資料，随着中位随訪時間增至20.5個月，ORR進一步增至61.4%，中位PFS時間為19.4個月，疾病控制率達到97.3%，再次證明了DS-8201的療效[19]。

2.2 TNBC靶向治療 聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑的出現填補了TNBC靶向治療的空白。TBCRC048研究是轉移性乳腺癌患者的II期臨床研究，探讨了PARP抑制劑Olapalib單藥治療具有同源重組通路基因種系或系統突變的轉移性乳腺癌的療效，結果顯示50.0%的BRCA1 / 2系統突變患者和82.0%的PALB2種系突變的PATIENT患者， 但ATM或CHEK2基因突變患者未從奧拉帕利單藥治療中獲益顯著[20]。該研究進一步擴大了PARP抑制劑的使用範圍，使更多患者受益，但其樣本量很小，仍需要大型臨床研究來進一步驗證。

在BRCA野生型TNBC患者中，近1/2的人群表現出同源重組缺陷，導緻BRCA樣表型，可能使其對PARP抑制劑敏感。目前沒有研究評估PARP抑制劑聯合鉑治療BRCA野生型TNBC的療效。在2020年ASCO會議上報道的研究SWOGS1416探讨了順鉑聯合PARP抑制劑維利帕尼在BRCA基因相關晚期乳腺癌中的應用，将入組患者分為BRCA種系突變、BRCA樣表型和非BRCA樣表型三類，結果表明順鉑聯合維利帕尼可顯著改善BRCA樣表型晚期乳腺癌患者的PFS時間。 并且有延長OSS時間的趨勢。順鉑聯合維利帕瑞可能是此類患者的新治療選擇[21]。

sacituzumab govitecan （SG） 是一種新型的、首創的 ADC 藥物，通過人體測量 IgG1 抗體結合，靶向 TROP-2 抗原 SN-38，SN-38 是化療藥物伊立替康的代謝活性産物，一種在 90% 以上的 TNBC 中表達的細胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究顯示[22]，SG在轉移性TNBC患者中的ORR為33.3%，中位PFS時間為5.5個月，這導緻SG獲得美國食品和藥物管理局的加速準許，用于治療先前接受過至少2種療法的轉移性TNBC。随後的ASCENT研究進一步證明，與醫生選擇的單藥标準化療方案相比，SG顯著改善了中位PFS時間（1.7個月對5.6個月）、OS時間（6.7個月：12.1個月）和ORR（5.0%vs 35.0%）[23]，這表明SG可被視為轉移性TNBC治療患者的新治療選擇。

03 内分泌治療

大約80%的乳腺癌患者HR陽性[24]，内分泌治療已成為激素敏感型乳腺癌患者的主要有效治療方法，而在HR陽性、HER2陰性的早期乳腺癌患者中，新輔助化療難以達到pCR，是以越來越多的臨床研究開始探索新輔助内分泌治療在這類患者中的療效。在晚期乳腺癌患者中，内分泌治療耐藥性仍然是臨床研究的重點，其與細胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6）、磷酸肽肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB/AKT）信号通路的關系與多種作用機制有關[25]，相關靶向藥物的研究已取得顯著進展。

3.1 早期乳腺癌

3.1.1 新輔助内分泌治療 對于HR陽性乳腺癌，新輔助内分泌治療可有效評估内分泌治療的敏感性，但達到pCR相對罕見[26]。術前内分泌治療預後指數（PEPI）包括新輔助内分泌治療後的腫塊大小、淋巴結狀态、Ki67水準和雌激素受體（ER）狀态，PEPI=0被認為複發風險低，不需要輔助化療[26]，改良PEPI（改良PEPI，mPEPI）不考慮PEPI中的ER因子。

替代研究發現，氟維司群或氟維司群+阿那曲唑和阿那曲唑單獨進行新輔助内分泌治療，對絕經後ER陽性、HER2陰性臨床II期或III期乳腺癌患者内分泌治療的敏感性沒有顯著增加，即新輔助内分泌治療6個月後達到pCR或mPEPI=0的患者比例沒有顯著增加， 後期的生存資料仍需觀察[27]。FELINE研究發現，在絕經後ER陽性、HER2陰性臨床II期或III期乳腺癌患者中，單獨使用特拉唑和來曲唑作為新輔助治療并未增加PEPI患者0分的比例[28]，提高新輔助内分泌治療療效的藥物治療方案仍有待探索。

3.1.2接受标準治療的HR陽性、HER2陰性早期乳腺癌患者中約有20%将在頭10年内複發和遠處轉移[29]，具有臨床或病理危險因素的患者複發風險較高，特别是在前幾年的輔助内分泌治療[30]，迫切需要新的輔助内分泌治療方案，以防止早期複發和遠期複發 轉移。

monarchE研究發現，在HR陽性，HER2陰性高風險早期乳腺癌患者中，與單獨使用内分泌治療相比，abemaciclib聯合内分泌治療顯着改善了IDFS。monarchE研究的結果在2020年SABCS會議上報告，在2020年SABCS會議上絕對增加3.0%（92.3%：89.3%），abemaciclib組無長期複發的生存率更高，分别為93.8%和90.8%，複發風險降低31.3%[31]。PALLAS研究的初步分析發現，在HR陽性、HER2陰性的早期乳腺癌患者中，與單獨内分泌治療相比，在輔助内分泌治療中加用哌醋利并未延長IDFS[32]。PENELOPE-B研究納入了HR陽性、HER2陰性複發高風險且在新輔助化療和惡性良性腫瘤切除術後未達到pCR的患者，接受哌洛昔爾加内分泌治療或安慰劑加内分泌治療的受試者，結果顯示，哌曲昔尼聯合内分泌治療不會延長IDFS[33]。與哌溴西在晚期乳腺癌中獲益的趨勢不同，早期乳腺癌的輔助治療沒有顯着的益處，并且有多種潛在因素需要進一步探索。

3.2 晚期乳癌

3.2.1哌拉西與CDK4/6抑制劑哌拉西聯合來曲唑聯合使用，已成為HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者的一線治療标準[34]，哌拉西加氟維司群是初始内分泌治療後進展或藥物耐藥的患者的标準治療[35]。PARSIFAL研究旨在探索對内分泌治療敏感的ER陽性，HER2陰性晚期乳腺癌患者的最佳内分泌藥物聯合哌拉西。2020年ASCO會議報告稱，與來曲唑+哌拉西爾相比，PFS在統計學上無益處，兩組之間的OS無顯著差異[36]，是以最終的治療決策必須平衡患者和臨床醫生的選擇與随訪治療政策。FLIPPER研究證明，與氟維司群加安慰劑相比，氟維司群加哌拉西可受益于HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者在敏感内分泌治療下更好的療效，顯著提高了患者的一年PFS發生率（83.5%：71.9%），同時改善了患者的中位PFS時間（31.8個月：22.0個月）和ORR（68.3%：42.2%）[37]。

在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中，在HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，ribociclib+内分泌治療比安慰劑+内分泌治療具有顯著的OS獲益[38，39]。内髒轉移通常提示預後較差和生存率低，但在asCO 2020上報道的兩項研究中，OS和PFS獲益與接受ribociclib+内分泌治療的内髒轉移患者亞組的總體人群一緻[40]。MONARCH 2研究發現，與安慰劑加氟維司群相比，阿貝馬克西布加氟維司群在ENDOC耐藥HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者中顯著改善了PFS和OS，[41]，2020年ASCO會議報告稱，PFS和OS的益處與第2個月研究的ITT人群在接受abemaciclib加氟維司群治療的内髒轉移亞組中的益處一緻[42]。下一項MONARCH研究探讨了abemaciclib單藥治療或與他莫昔芬聯合治療的HR陽性，HER2陰性晚期乳腺癌患者的影響，這些患者以前曾接受過多線治療，并且在該研究的初步分析中，PFS和ORR結果顯示abemaciclib具有強大的單藥治療活性，而與他莫昔芬聯合使用後PFS沒有顯着改善。2020年ESMO會議報告了最終的24個月OS結果，與abemaciclib單藥治療相比，abemaciclib與他莫昔芬聯合他莫昔芬顯着改善了患者的OS時間（24.2個月：17.0個月），PFS結果與初步分析一緻[43]，進一步闡明了abemaciclib單藥治療的療效。

3.2.2與PI3Kα抑制劑PIK3CA的組合是乳腺癌中最常見的突變基因之一，約40%的HR陽性，HER2陰性晚期乳腺癌患者具有PIK3CA突變[44]，導緻PI3K途徑的高激活促進内分泌抵抗，并與預後不良有關[45]。alpelisib是α選擇性PI3K抑制劑，在SOLAR-1研究中，alpelisib聯合氟維司群治療在HR陽性、HER2陰性、PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者中顯示出臨床療效，這些突變在芳香化酶抑制劑治療期間或之後進展[46]。2020年ESMO會議報告了本研究的最終結果，阿培利西布+氟維司群與安慰劑+氟維司群相比，中位OS時間延長了7.9個月，但并非沒有統計學意義，亞組分析結果表明，阿培利西聯合氟維司群在PIK3CA突變患者肝髒和/或肺轉移和循環惡性良性腫瘤DNA、阿培利西布加氟維司群患者中改善了患者的OS， OS資料顯示，阿培利西布加氟維司群具有治療優勢，這進一步支援了前一時期該方案在患者中顯著延長PFS的結果[47]。BYLieve研究是第一個評估ALPELISIB加内分泌治療對ER陽性，HER2陰性，PIK3CA患者的療效的前瞻性試驗，這些患者使用CDK4 / 6抑制劑和内分泌治療進行内分泌治療，2020年ASCO會議報告了CohorT A（先前使用CDK4 / 6抑制劑治療的患者+ 接受阿培利西布+氟維司群治療的AI）的結果，6個月的PFS率為50.4%， 在2020年SABCS會議上，中位PFS持續時間為7.3個月[48]，CohorT B（先前接受過CDK4/6抑制劑加氟維司群接受阿培利西+來曲唑治療的患者）的結果為6個月PFS率為46.1%，中位PFS時間為5.7個月[49]。BYLieve 研究的随訪仍在進行中，阿培利西布有望成為 CDK4/6 抑制劑耐藥性或複發性轉移後 PIK3CA 突變患者的首選方案。

3.2.3 聯合AKT抑制劑 為原發性或繼發性CDK4/6抑制劑耐藥性患者尋找治療政策是一項關鍵且未滿足的需求，患者活檢和臨床前分析的結論表明，AKT1激活可導緻CDK4/6抑制劑耐藥，TAKTIC研究評估了AKT1抑制劑ipatasertib+内分泌治療±CDK4/6抑制劑胡椒堿治療HR陽性， HER2陰性晚期乳腺癌患者的抗惡性良性腫瘤活性，安全性和耐受性，三種藥物組合分别為A組（ipatasertib + AI），B組（ipatasertib + fulvestrant），C組（ipatasertib + fulvestrant + pipersilide），2020年ASCO會議報告了C組的中期分析，結果顯示，對于先前CDK4 / 6抑制劑治療失敗的患者， AKT抑制劑+ CDK4/6抑制劑+内分泌治療在一部分患者中臨床上廣受好評，耐受性良好[50]。在 CDK4/6 抑制劑耐藥後，AKT 抑制劑可能成為首選，TAKTIC 研究的結果仍有待觀察。

04 免疫療法

乳腺癌被認為是一種弱或中度免疫原性惡性良性腫瘤[51]，TNBC作為臨床難治性亞型，具有免疫治療的潛在靶點。目前，乳腺癌免疫治療主要集中在TNBC，其中研究最多的是程式性死亡蛋白-1（程式性死亡-1，PD-1）和程式性死亡蛋白配體1（PD-L1）的抗體，随着各種PD-1/PD-L1抗體的準許，乳腺癌免疫治療的研究也取得了很大進展。

4.1 新輔助治療I.-III期。TNBC占新診斷的早期乳腺癌的10%-20%[52]，IMpassion130研究顯示，阿替珠單抗聯合白蛋白結合紫杉醇可能對PD-L1陽性轉移性TNBC患者的PFS和OS有益[53]。IMpassion031研究旨在評估阿替珠單抗加化療在早期TNBC新輔助治療中的療效和安全性，顯示與安慰劑+化療相比，ITT人群的pCR率增加了16.5%，并且無論PD-L1狀态如何，都觀察到臨床益處[54]，并且在早期TNBC患者聯合altivizumab加新輔助化療的治療中觀察到臨床益處。[54]憑借臨床上顯着的pCR益處和可耐受的安全性，這種新的聯合療法有望為早期TNBC患者提供更合适的治療選擇。

4.2 一線治療 IMpassion130研究是第一項III期臨床研究，旨在證明免疫療法在晚期TNBC一線治療中的有效性，該研究發現，對于在第一階段未接受治療的局部晚期或轉移性TNBC的PD-L1陽性患者，PFS和OS獲益[53]，2020年ESMO會議報告了一項最終的OS分析，其中在PD-L1陽性人群中報告了阿替珠單抗+的中位OS白蛋白結合紫杉醇組的時間長達25.4個月，比安慰劑+白蛋白結合紫杉醇組長7.5個月[55]，進一步支援阿提珠單抗+白蛋白結合紫杉醇作為PD-L1陽性轉移性TNBC患者的一線治療的有效性。IMpassion131研究評估了阿替珠單抗加紫杉醇一線治療對不可切除的局部晚期或轉移性TNBC的療效，但IMpassion131研究未達到主要研究終點，與獲益的IMpassion130研究相比，阿替珠單抗加紫杉醇在PD-L1陽性轉移性TNBC患者中并未顯著延長PFS和OS[56]。IMpassion131研究失敗的根本原因需要進一步探讨。

KEYNOTE-355研究探讨了潘博珠單抗聯合化療與安慰劑聯合化療在治療開始時局部複發和非手術或轉移性TNBC的臨床療效，以及在PD-L1陽性（合并陽性評分≥10）轉移性TNBC的一線治療中，與安慰劑+化療相比，潘博珠單抗+化療顯着改善了患者的PFS時間，絕對獲益為4.1個月（9.7個月）： 5.6個月），複發風險降低35.0%[57]。其他療效終點資料發表在2020年SABCS會議上，不同化療方案患者的PFS結果顯示，潘博珠單抗加白蛋白紫杉醇（9.9個月：5.5個月）、紫杉醇（9.6個月：3.6個月）、吉西他濱和卡鉑（8.0個月：7.2個月）獲益[58]。KEYNOTE-355 研究表明，在轉移性 TNBC 的一線治療中，在标準化療中加入潘布羅珠單抗可能會帶來顯著的益處，并且後續 OS 的随訪結果有望得到。

4.3 多線治療KEYNOTE-119研究發現，與化療治療轉移性TNBC相比，潘博珠單抗沒有顯着改善患者的骨源。2020年ASCO會議報告了潘博珠單抗治療患者的惡性良性腫瘤突變負擔（TMB）與臨床結局之間的相關性，其中TMB與潘布羅珠單抗在轉移性TNBC患者中的臨床益處呈正相關，與化療無關，ORR和OS結果顯示，與化療相比，使用潘博珠單抗治療TMB的患者≥10 mut/Mb的獲益趨勢[59]。

ENHANCE 1研究評估了I/II期研究.b艾日布林聯合潘博珠單抗治療轉移性TNBC，根據既往全身性抗惡性良性腫瘤治療線的數量進行分層，在接受0至2線全身性抗惡性良性腫瘤治療的患者中，elibulin + pambolizumab患者具有抗惡性良性腫瘤活性。總體ORR為23.4%，中位PFS為4.1個月，中位OS時間為16.1個月，在初始治療中，PD-L1陽性患者比PD-L1陰性患者更有效[60]。研究結果表明，elibulin與pambolizumab聯合使用有望成為轉移性TNBC患者的潛在治療選擇。

05 挑戰與展望

我國乳腺癌患者的5年生存率高達83.2%，在過去10年中增長了7.3%[1]，近年來，個性化的治療政策對于乳腺癌患者變得越來越重要，對于不同的患者，選擇不同的治療藥物和治療方法，為患者帶來最大的益處和最佳的預後， 需要醫學和臨床醫生的共同努力。

在化療方面，蒽環類和紅豆杉藥物已經問世20多年，研究人員仍然緻力于探索化療藥物的新作用機制，以便在有效延長OS時間的同時降低藥物毒性和提高生活品質，如elibulin，Utideron等。傳統的标準化療藥物也在探索新的治療方法，節拍化療是新治療理念在臨床實踐中應用的真實展現，卡培他濱、長春瑞濱、環磷酰胺等口服化療制劑的節拍化療療效和安全性都得到了驗證。此外，越來越多的藥物被用于先進的搶救治療，到早期輔助治療，再到新輔助治療，随着各種臨床試驗和新治療理念的出現，其治療模式也從單一的新輔助化療轉變為目前基于不同分子亞型的新輔助化療，新輔助抗HER2靶向治療與化療相結合， 新輔助内分泌治療等，其優點是可以評估病理緩解程度，可以進行風險分層，輔助治療可以實作個體化治療[61，62]。新輔助治療是一個值得探索和研究的方向，但需要更多的研究來尋找名額來評估治療效果和最佳藥物組合。在靶向治療方面，ADC是一種新興的抗惡性良性腫瘤治療藥物，具有獨特的作用機制，是一種極具潛力的治療方法，T-DM1在乳腺癌治療中顯示出良好的療效，新開發的ADC藥物DS-8201和SG證明了這種抗體偶聯新模型的可行性和有效性。在内分泌治療中，耐藥性問題仍然是治療的困境之一，也是亟待解決的主要難點之一，CDK4/6抑制劑是内分泌治療的最佳夥伴，但為原發性或繼發性CDK4/6抑制劑耐藥患者尋找新的治療政策是一個至關重要且未得到滿足的需求， PI3Kα抑制劑和AKT抑制劑可能成為此類患者的選擇。免疫治療藥物阿替珠單抗和潘博珠單抗的陽性結果為TNBC患者的治療帶來了曙光，但優勢人群的選擇标準尚不成熟，缺乏能夠準确預測療效和預後的免疫生物标志物，最佳藥物相容性方案仍有待探索。

乳腺癌治療藥物不斷開發，越來越多的臨床試驗正在進行中，預計更多的積極結果将惠及乳腺癌患者，在精準醫療的基礎上，指導後續治療，為乳腺癌患者帶來療效和生活品質！

引用

[1] ALLEMANI C， MATSUDA T， DI CARLO V， ET AL.2000-2014年癌症生存趨勢全球監測（CONCORD-3）：分析71個國家322個基于人群的登記處的37 513 025例被診斷患有18種癌症之一的患者的個體記錄[J].柳葉刀， 2018， 391（10125）：1023-1075.

[2] 王旭， 王淑姗， 黃海， 等.卡培他濱維持治療低劑量、高頻率與觀察對接受标準治療的早期三陰性乳腺癌患者無病生存期的影響：SYSUCC-001随機臨床