马飞：乳腺癌治疗新进展

来源：博鳌肿瘤创新研究院

作者简介

马飞，中国医学科学院国家癌症中心/肿瘤医院内科治疗科主任

【摘要】总结了2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年进展，展望未来乳腺癌治疗的研发方向，以便更好地引导乳腺癌的个性化、精准化治疗，进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者的生活质量。

【关键词】 乳腺肿瘤;化疗;靶向治疗;内分泌治疗;免疫疗法

乳腺癌的诊疗水平逐年提高，五年生存率达到90%[1]，远远超过其他癌症物种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来，"精准治疗"逐渐受到重视，为了进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者的生活质量，有必要制定更加个性化的治疗策略。本文将总结过去一年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的主要进展，并展望未来乳腺癌的治疗，从而更好地指导乳腺癌的个性化精准治疗。

01 化疗

化疗作为乳腺癌治疗的重要组成部分，是提高患者生存率和预后的主要手段之一，但化疗容易产生耐药性和严重的不良反应，这是亟待解决的问题。

新辅助化疗后残留肿瘤的术后卡皮必碱强化治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者已被国内外接受，单独在术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探讨了TNBC标准辅助治疗后1年卡培他滨强效化疗的益处，结果显示，经过5年的中位随访，术后卡培他滨治疗的5年无病生存率（DFS）显著高于观察组（82.8%：73.0%），复发相对风险降低36.0%， 特别是肺转移的发生率为50%[2]。研究结果充分证明，对早期TNBC患者，标准治疗后联合节拍化疗的强化辅助治疗可带来显著的临床益处，为改善TNBC预后不良提供了有价值的证据。

Elibulin是一种新型的微管抑制剂。在研究-301研究中，蒽环类和红豆杉药物治疗后晚期乳腺癌患者，TNBC亚组与卡培他滨组相比，依必洛林组患者的总生存期（OS）时间延长了5个月，死亡风险降低了29.8%[3]，为缺乏有效治疗的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布了RU011201I研究结果，与elibulin和紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当。Elibulin的血液学毒性比紫杉醇更高，两组周围神经病变的性质和严重程度相似，但关于发病时间、持续时间和日常生活障碍的数据更有利、更安全[4]。在中国进行的304项研究的亚组分析显示，与长春西滨组相比，伊里布林组患者的神经毒性发作较晚，自主神经病变比例较低[5]。更多基于elibulin的联合方案研究正在进行中，为转移性乳腺癌患者提供了更有效的选择。

GeparOcto的III期临床研究招募了TNBC或HER2阳性或高风险激素受体（HR）和HER2阴性的患者，他们接受了剂量密集型表柔比星，紫杉醇和环磷酰胺（iddEPC）方案或每周紫杉醇联合阿霉素脂质体（PM）方案[TNBC需要进一步组合卡铂（Cb）]新辅助治疗，2020年欧洲肿瘤学会（欧洲医学肿瘤学会（ESMO）会议公布了该研究的47个月 随访结果显示，新辅助化疗iddEPC组和PM（Cb）组在侵袭性无病生存期（IDFS）和OS中均无显著差异，但IDDEPC方案的HR阳性、Her2阴性患者在IDFS和OS中获益更好，无显著差异[6]， 这一结果也支持了新辅助化疗对腔内型乳腺癌的益处。

乌替隆（UTD1）是一种基因工程的埃波霉素类似物，是一类新型的非分类群抗结节蛋白聚合抗肿瘤药物。BG01-1323L研究旨在评估乌替膦加卡培他滨与单药卡培他滨在蒽环类/红豆杉治疗失败的晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性[7]，以及在意向治疗（ITT）人群中，utideron + 卡培他滨组PFS患者中位无进展生存期）时间（8.4个月：4.1个月），中位OS时间（19.8个月： 16.0个月）和客观缓解率（ORR）（45.6%：23.7%）均优于卡培他滨组，为晚期乳腺癌患者提供了更有效的治疗选择。

02 靶向治疗

随着乳腺癌发病机制研究的不断深入和精准医疗的不断发展，乳腺癌分子靶向治疗取得了新的进展。靶向治疗可以有效和选择性地杀死肿瘤细胞，其不良反应低于化疗。

2.1 HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

2.1.1 新辅助治疗 对于早期乳腺癌，如何在努力治愈的前提下，利用低毒治疗方案提高生活质量，是一个值得探索的方向。BCIRG-006研究的结果证实，辅助治疗多西紫杉醇+卡铂加曲妥珠单抗（TCH）方案和阿霉素+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（AC-TH）方案的10年DFS和OS相似，但在新辅助治疗阶段，病理完全缓解（pCR）的速率尚无定论[8]。在2020年ASCO会议上发表的NeoCARH研究比较了新辅助化疗TCH方案与表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（EC-TH）方案，TCH组患者的pCR率显著高于EC-TH组（56.1%：38.5%），不良反应发生率在安全性方面相似。 提示TCH方案可能更适合HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗[9]。

TRAIN-2研究是第一项III期临床研究，评估了无蒽环类药物治疗曲妥珠单抗和patozumab用于HER2阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗。先前的研究结果表明，双靶向治疗联合蒽环类药物对患者的pCR率没有影响，2020年ASCO会议更新了其3年随访数据，表明双靶点蒽环类药物联合用药对患者没有益处，早期研究终点pCR和长期研究终点无事件生存率以及OS，无蒽环类药物方案显示出良好的疗效和更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首项综述曲妥珠单抗加帕珠单抗联合新辅助化疗加内分泌治疗治疗HR阳性、HER2阳性早期乳腺癌患者的前瞻性研究，结果显示，联合化疗患者的pCR率（56.8%-23.9%）显著增加，反映了双靶向联合化疗的优势[11]。

2.1.2 术后辅助治疗 化疗联合HER2靶向治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗，曲妥珠单抗-梅坦新结合药（T-DM1）是新辅助治疗后残留浸润病变患者的标准辅助治疗，但对于高危人群，肿瘤复发和全身化疗相关毒性引起的问题尚未解决。KAITLIN研究旨在探索T-DM1替代taxia和曲妥珠单抗是否可以提高辅助治疗的疗效并降低毒性[12]，该研究被纳入术后HER2阳性早期乳腺癌患者，分为T-DM1（蒽环类药物序贯T-DM1 + 帕妥珠单抗）和曲妥珠单抗（蒽环类药物序贯红豆杉+曲妥珠单抗+帕托珠单抗），该研究尚未达到主要终点IDFS。最初，发现在接受蒽环类药物辅助化疗后，使用T-DM1代替紫杉醇+曲妥珠单抗未能显着提高疗效，并且在安全性方面，T-DM1组比曲妥珠单抗组具有更多的导致停药的不良事件。

2.1.3 高级抢救治疗 对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，最基本的治疗原则是系统治疗联合抗HER2治疗，对于抗HER2治疗失败的患者，持续抑制HER2通路可给患者带来生存获益。吡咯烷尼是我国研制的小分子泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，其结果为III期。在2020年ASCO会议上发表的PHOEBE研究表明，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨显著延长了患者PFS的时间（12.5个月：6.8个月），吡咯烷尼组的ORR和临床获益率明显高于拉帕替尼组。考虑到药物的安全性、有效性、可及性和经济地位等因素，吡咯烷尼联合卡培他滨在中国被批准作为HER2阳性转移性乳腺癌患者二线治疗的选择。

PRECIOUS研究是一项III期临床研究，将paltozumab作为HER2阳性乳腺癌患者的三线或四线再治疗，这些患者之前曾接受过paltozumab（P），曲妥珠单抗（T）和化疗（C），其研究结果发表在2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上。PTC组的中位PFS时间明显优于TC组（5.3个月：4.2个月）[14]，使帕图珠单抗跨线治疗成为可能。

HER2阳性乳腺癌患者容易发生脑转移，但目前此类患者的治疗选择较少。图卡替尼是一种高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，对 HER2 具有高靶向选择性。2020年ASCO会议更新了HER2CLIMB研究的数据，将tucatinib添加到曲妥珠单抗和卡培他滨中，用于使用曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，T-DM1治疗后脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者，将颅内缓解率提高到47.3%，中枢神经系统PFS时间增加了5.7个月（9.9个月：4.2个月），颅内进展或死亡的风险降低了2/3。15,16]。该研究表明，对于 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，tucatinib 联合曲妥珠单抗和卡培他滨可能是一种新的治疗选择，这些患者在联合或不联合曲妥珠单抗、帕托珠单抗和 T-DM1 治疗后接受脑转移治疗或无脑转移。

曲妥珠单抗 deruxtecan （DS-8201） 是一种新型抗体药物偶联物 （ADC），由靶向 HER2 的人源化单克隆抗体、可切割的四肽连接和有效的拓扑异构酶 I 抑制剂组成。在2019年SABCS会议上报告的DESTINY-Breast01研究结果显示，接受多线治疗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的ORR为60.9%，中位PFS时间为16.4个月[17]，亚组分析显示，亚组的ORR和中位PFS时间与之前的总体结果相似[18]。2020年SABCS会议更新了最新数据，随着中位随访时间增至20.5个月，ORR进一步增至61.4%，中位PFS时间为19.4个月，疾病控制率达到97.3%，再次证实了DS-8201的疗效[19]。

2.2 TNBC靶向治疗 聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂的出现填补了TNBC靶向治疗的空白。TBCRC048研究是转移性乳腺癌患者的II期临床研究，探讨了PARP抑制剂Olapalib单药治疗具有同源重组通路基因种系或系统突变的转移性乳腺癌的疗效，结果显示50.0%的BRCA1 / 2系统突变患者和82.0%的PALB2种系突变的PATIENT患者， 但ATM或CHEK2基因突变患者未从奥拉帕利单药治疗中获益显著[20]。该研究进一步扩大了PARP抑制剂的使用范围，使更多患者受益，但其样本量很小，仍需要大型临床研究来进一步验证。

在BRCA野生型TNBC患者中，近1/2的人群表现出同源重组缺陷，导致BRCA样表型，可能使其对PARP抑制剂敏感。目前没有研究评估PARP抑制剂联合铂治疗BRCA野生型TNBC的疗效。在2020年ASCO会议上报道的研究SWOGS1416探讨了顺铂联合PARP抑制剂维利帕尼在BRCA基因相关晚期乳腺癌中的应用，将入组患者分为BRCA种系突变、BRCA样表型和非BRCA样表型三类，结果表明顺铂联合维利帕尼可显著改善BRCA样表型晚期乳腺癌患者的PFS时间。 并且有延长OSS时间的趋势。顺铂联合维利帕瑞可能是此类患者的新治疗选择[21]。

sacituzumab govitecan （SG） 是一种新型的、首创的 ADC 药物，通过人体测量 IgG1 抗体结合，靶向 TROP-2 抗原 SN-38，SN-38 是化疗药物伊立替康的代谢活性产物，一种在 90% 以上的 TNBC 中表达的细胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究显示[22]，SG在转移性TNBC患者中的ORR为33.3%，中位PFS时间为5.5个月，这导致SG获得美国食品和药物管理局的加速批准，用于治疗先前接受过至少2种疗法的转移性TNBC。随后的ASCENT研究进一步证实，与医生选择的单药标准化疗方案相比，SG显著改善了中位PFS时间（1.7个月对5.6个月）、OS时间（6.7个月：12.1个月）和ORR（5.0%vs 35.0%）[23]，这表明SG可被视为转移性TNBC治疗患者的新治疗选择。

03 内分泌治疗

大约80%的乳腺癌患者HR阳性[24]，内分泌治疗已成为激素敏感型乳腺癌患者的主要有效治疗方法，而在HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者中，新辅助化疗难以达到pCR，因此越来越多的临床研究开始探索新辅助内分泌治疗在这类患者中的疗效。在晚期乳腺癌患者中，内分泌治疗耐药性仍然是临床研究的重点，其与细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）、磷酸肽肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB/AKT）信号通路的关系与多种作用机制有关[25]，相关靶向药物的研究已取得显著进展。

3.1 早期乳腺癌

3.1.1 新辅助内分泌治疗 对于HR阳性乳腺癌，新辅助内分泌治疗可有效评估内分泌治疗的敏感性，但达到pCR相对罕见[26]。术前内分泌治疗预后指数（PEPI）包括新辅助内分泌治疗后的肿块大小、淋巴结状态、Ki67水平和雌激素受体（ER）状态，PEPI=0被认为复发风险低，不需要辅助化疗[26]，改良PEPI（改良PEPI，mPEPI）不考虑PEPI中的ER因子。

替代研究发现，氟维司群或氟维司群+阿那曲唑和阿那曲唑单独进行新辅助内分泌治疗，对绝经后ER阳性、HER2阴性临床II期或III期乳腺癌患者内分泌治疗的敏感性没有显著增加，即新辅助内分泌治疗6个月后达到pCR或mPEPI=0的患者比例没有显著增加， 后期的生存数据仍需观察[27]。FELINE研究发现，在绝经后ER阳性、HER2阴性临床II期或III期乳腺癌患者中，单独使用特拉唑和来曲唑作为新辅助治疗并未增加PEPI患者0分的比例[28]，提高新辅助内分泌治疗疗效的药物治疗方案仍有待探索。

3.1.2接受标准治疗的HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中约有20%将在头10年内复发和远处转移[29]，具有临床或病理危险因素的患者复发风险较高，特别是在前几年的辅助内分泌治疗[30]，迫切需要新的辅助内分泌治疗方案，以防止早期复发和远期复发 转移。

monarchE研究发现，在HR阳性，HER2阴性高风险早期乳腺癌患者中，与单独使用内分泌治疗相比，abemaciclib联合内分泌治疗显着改善了IDFS。monarchE研究的结果在2020年SABCS会议上报告，在2020年SABCS会议上绝对增加3.0%（92.3%：89.3%），abemaciclib组无长期复发的生存率更高，分别为93.8%和90.8%，复发风险降低31.3%[31]。PALLAS研究的初步分析发现，在HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者中，与单独内分泌治疗相比，在辅助内分泌治疗中加用哌醋利并未延长IDFS[32]。PENELOPE-B研究纳入了HR阳性、HER2阴性复发高风险且在新辅助化疗和肿瘤切除术后未达到pCR的患者，接受哌洛昔尔加内分泌治疗或安慰剂加内分泌治疗的受试者，结果显示，哌曲昔尼联合内分泌治疗不会延长IDFS[33]。与哌溴西在晚期乳腺癌中获益的趋势不同，早期乳腺癌的辅助治疗没有显着的益处，并且有多种潜在因素需要进一步探索。

3.2 晚期乳癌

3.2.1哌拉西与CDK4/6抑制剂哌拉西联合来曲唑联合使用，已成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗标准[34]，哌拉西加氟维司群是初始内分泌治疗后进展或药物耐药的患者的标准治疗[35]。PARSIFAL研究旨在探索对内分泌治疗敏感的ER阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者的最佳内分泌药物联合哌拉西。2020年ASCO会议报告称，与来曲唑+哌拉西尔相比，PFS在统计学上无益处，两组之间的OS无显著差异[36]，因此最终的治疗决策必须平衡患者和临床医生的选择与随访治疗策略。FLIPPER研究证实，与氟维司群加安慰剂相比，氟维司群加哌拉西可受益于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者在敏感内分泌治疗下更好的疗效，显著提高了患者的一年PFS发生率（83.5%：71.9%），同时改善了患者的中位PFS时间（31.8个月：22.0个月）和ORR（68.3%：42.2%）[37]。

在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中，在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中，ribociclib+内分泌治疗比安慰剂+内分泌治疗具有显著的OS获益[38，39]。内脏转移通常提示预后较差和生存率低，但在asCO 2020上报道的两项研究中，OS和PFS获益与接受ribociclib+内分泌治疗的内脏转移患者亚组的总体人群一致[40]。MONARCH 2研究发现，与安慰剂加氟维司群相比，阿贝马克西布加氟维司群在ENDOC耐药HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中显著改善了PFS和OS，[41]，2020年ASCO会议报告称，PFS和OS的益处与第2个月研究的ITT人群在接受abemaciclib加氟维司群治疗的内脏转移亚组中的益处一致[42]。下一项MONARCH研究探讨了abemaciclib单药治疗或与他莫昔芬联合治疗的HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者的影响，这些患者以前曾接受过多线治疗，并且在该研究的初步分析中，PFS和ORR结果显示abemaciclib具有强大的单药治疗活性，而与他莫昔芬联合使用后PFS没有显着改善。2020年ESMO会议报告了最终的24个月OS结果，与abemaciclib单药治疗相比，abemaciclib与他莫昔芬联合他莫昔芬显着改善了患者的OS时间（24.2个月：17.0个月），PFS结果与初步分析一致[43]，进一步阐明了abemaciclib单药治疗的疗效。

3.2.2与PI3Kα抑制剂PIK3CA的组合是乳腺癌中最常见的突变基因之一，约40%的HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者具有PIK3CA突变[44]，导致PI3K途径的高激活促进内分泌抵抗，并与预后不良有关[45]。alpelisib是α选择性PI3K抑制剂，在SOLAR-1研究中，alpelisib联合氟维司群治疗在HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中显示出临床疗效，这些突变在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后进展[46]。2020年ESMO会议报告了本研究的最终结果，阿培利西布+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比，中位OS时间延长了7.9个月，但并非没有统计学意义，亚组分析结果表明，阿培利西联合氟维司群在PIK3CA突变患者肝脏和/或肺转移和循环肿瘤DNA、阿培利西布加氟维司群患者中改善了患者的OS， OS数据显示，阿培利西布加氟维司群具有治疗优势，这进一步支持了前一时期该方案在患者中显著延长PFS的结果[47]。BYLieve研究是第一个评估ALPELISIB加内分泌治疗对ER阳性，HER2阴性，PIK3CA患者的疗效的前瞻性试验，这些患者使用CDK4 / 6抑制剂和内分泌治疗进行内分泌治疗，2020年ASCO会议报告了CohorT A（先前使用CDK4 / 6抑制剂治疗的患者+ 接受阿培利西布+氟维司群治疗的AI）的结果，6个月的PFS率为50.4%， 在2020年SABCS会议上，中位PFS持续时间为7.3个月[48]，CohorT B（先前接受过CDK4/6抑制剂加氟维司群接受阿培利西+来曲唑治疗的患者）的结果为6个月PFS率为46.1%，中位PFS时间为5.7个月[49]。BYLieve 研究的随访仍在进行中，阿培利西布有望成为 CDK4/6 抑制剂耐药性或复发性转移后 PIK3CA 突变患者的首选方案。

3.2.3 联合AKT抑制剂 为原发性或继发性CDK4/6抑制剂耐药性患者寻找治疗策略是一项关键且未满足的需求，患者活检和临床前分析的结论表明，AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药，TAKTIC研究评估了AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂胡椒碱治疗HR阳性， HER2阴性晚期乳腺癌患者的抗肿瘤活性，安全性和耐受性，三种药物组合分别为A组（ipatasertib + AI），B组（ipatasertib + fulvestrant），C组（ipatasertib + fulvestrant + pipersilide），2020年ASCO会议报告了C组的中期分析，结果显示，对于先前CDK4 / 6抑制剂治疗失败的患者， AKT抑制剂+ CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中临床上广受好评，耐受性良好[50]。在 CDK4/6 抑制剂耐药后，AKT 抑制剂可能成为首选，TAKTIC 研究的结果仍有待观察。

04 免疫疗法

乳腺癌被认为是一种弱或中度免疫原性肿瘤[51]，TNBC作为临床难治性亚型，具有免疫治疗的潜在靶点。目前，乳腺癌免疫治疗主要集中在TNBC，其中研究最多的是程序性死亡蛋白-1（程序性死亡-1，PD-1）和程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）的抗体，随着各种PD-1/PD-L1抗体的批准，乳腺癌免疫治疗的研究也取得了很大进展。

4.1 新辅助治疗I.-III期。TNBC占新诊断的早期乳腺癌的10%-20%[52]，IMpassion130研究显示，阿替珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇可能对PD-L1阳性转移性TNBC患者的PFS和OS有益[53]。IMpassion031研究旨在评估阿替珠单抗加化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性，显示与安慰剂+化疗相比，ITT人群的pCR率增加了16.5%，并且无论PD-L1状态如何，都观察到临床益处[54]，并且在早期TNBC患者联合altivizumab加新辅助化疗的治疗中观察到临床益处。[54]凭借临床上显着的pCR益处和可耐受的安全性，这种新的联合疗法有望为早期TNBC患者提供更合适的治疗选择。

4.2 一线治疗 IMpassion130研究是第一项III期临床研究，旨在证明免疫疗法在晚期TNBC一线治疗中的有效性，该研究发现，对于在第一阶段未接受治疗的局部晚期或转移性TNBC的PD-L1阳性患者，PFS和OS获益[53]，2020年ESMO会议报告了一项最终的OS分析，其中在PD-L1阳性人群中报告了阿替珠单抗+的中位OS白蛋白结合紫杉醇组的时间长达25.4个月，比安慰剂+白蛋白结合紫杉醇组长7.5个月[55]，进一步支持阿提珠单抗+白蛋白结合紫杉醇作为PD-L1阳性转移性TNBC患者的一线治疗的有效性。IMpassion131研究评估了阿替珠单抗加紫杉醇一线治疗对不可切除的局部晚期或转移性TNBC的疗效，但IMpassion131研究未达到主要研究终点，与获益的IMpassion130研究相比，阿替珠单抗加紫杉醇在PD-L1阳性转移性TNBC患者中并未显著延长PFS和OS[56]。IMpassion131研究失败的根本原因需要进一步探讨。

KEYNOTE-355研究探讨了潘博珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在治疗开始时局部复发和非手术或转移性TNBC的临床疗效，以及在PD-L1阳性（合并阳性评分≥10）转移性TNBC的一线治疗中，与安慰剂+化疗相比，潘博珠单抗+化疗显着改善了患者的PFS时间，绝对获益为4.1个月（9.7个月）： 5.6个月），复发风险降低35.0%[57]。其他疗效终点数据发表在2020年SABCS会议上，不同化疗方案患者的PFS结果显示，潘博珠单抗加白蛋白紫杉醇（9.9个月：5.5个月）、紫杉醇（9.6个月：3.6个月）、吉西他滨和卡铂（8.0个月：7.2个月）获益[58]。KEYNOTE-355 研究表明，在转移性 TNBC 的一线治疗中，在标准化疗中加入潘布罗珠单抗可能会带来显著的益处，并且后续 OS 的随访结果有望得到。

4.3 多线治疗KEYNOTE-119研究发现，与化疗治疗转移性TNBC相比，潘博珠单抗没有显着改善患者的骨源。2020年ASCO会议报告了潘博珠单抗治疗患者的肿瘤突变负担（TMB）与临床结局之间的相关性，其中TMB与潘布罗珠单抗在转移性TNBC患者中的临床益处呈正相关，与化疗无关，ORR和OS结果显示，与化疗相比，使用潘博珠单抗治疗TMB的患者≥10 mut/Mb的获益趋势[59]。

ENHANCE 1研究评估了I/II期研究.b艾日布林联合潘博珠单抗治疗转移性TNBC，根据既往全身性抗肿瘤治疗线的数量进行分层，在接受0至2线全身性抗肿瘤治疗的患者中，elibulin + pambolizumab患者具有抗肿瘤活性。总体ORR为23.4%，中位PFS为4.1个月，中位OS时间为16.1个月，在初始治疗中，PD-L1阳性患者比PD-L1阴性患者更有效[60]。研究结果表明，elibulin与pambolizumab联合使用有望成为转移性TNBC患者的潜在治疗选择。

05 挑战与展望

我国乳腺癌患者的5年生存率高达83.2%，在过去10年中增长了7.3%[1]，近年来，个性化的治疗策略对于乳腺癌患者变得越来越重要，对于不同的患者，选择不同的治疗药物和治疗方法，为患者带来最大的益处和最佳的预后， 需要医学和临床医生的共同努力。

在化疗方面，蒽环类和红豆杉药物已经问世20多年，研究人员仍然致力于探索化疗药物的新作用机制，以便在有效延长OS时间的同时降低药物毒性和提高生活质量，如elibulin，Utideron等。传统的标准化疗药物也在探索新的治疗方法，节拍化疗是新治疗理念在临床实践中应用的真实体现，卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺等口服化疗制剂的节拍化疗疗效和安全性都得到了验证。此外，越来越多的药物被用于先进的抢救治疗，到早期辅助治疗，再到新辅助治疗，随着各种临床试验和新治疗理念的出现，其治疗模式也从单一的新辅助化疗转变为目前基于不同分子亚型的新辅助化疗，新辅助抗HER2靶向治疗与化疗相结合， 新辅助内分泌治疗等，其优点是可以评估病理缓解程度，可以进行风险分层，辅助治疗可以实现个体化治疗[61，62]。新辅助治疗是一个值得探索和研究的方向，但需要更多的研究来寻找指标来评估治疗效果和最佳药物组合。在靶向治疗方面，ADC是一种新兴的抗肿瘤治疗药物，具有独特的作用机制，是一种极具潜力的治疗方法，T-DM1在乳腺癌治疗中显示出良好的疗效，新开发的ADC药物DS-8201和SG证明了这种抗体偶联新模型的可行性和有效性。在内分泌治疗中，耐药性问题仍然是治疗的困境之一，也是亟待解决的主要难点之一，CDK4/6抑制剂是内分泌治疗的最佳伙伴，但为原发性或继发性CDK4/6抑制剂耐药患者寻找新的治疗策略是一个至关重要且未得到满足的需求， PI3Kα抑制剂和AKT抑制剂可能成为此类患者的选择。免疫治疗药物阿替珠单抗和潘博珠单抗的阳性结果为TNBC患者的治疗带来了曙光，但优势人群的选择标准尚不成熟，缺乏能够准确预测疗效和预后的免疫生物标志物，最佳药物相容性方案仍有待探索。

乳腺癌治疗药物不断开发，越来越多的临床试验正在进行中，预计更多的积极结果将惠及乳腺癌患者，在精准医疗的基础上，指导后续治疗，为乳腺癌患者带来疗效和生活质量！

引用

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