吳雲，魏雨涵，馬飛（國家癌症中心/國家惡性良性腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院惡性良性腫瘤醫院 惡性良性腫瘤内科，北京 100021）
基金項目：中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程重大協同創新項目（2021-I2M-1-014）
通信作者：馬飛 E-mail：[email protected]
吳雲和魏雨涵為并列第一作者
馬飛 教授
主任醫師、教授、博士生導師，教育部長江學者特聘教授。
現任國家癌症中心/中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院内科治療中心主任。
兼任國家惡性良性腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會副主任委員，國家抗惡性良性腫瘤藥物臨床應用監測專家委員會秘書長，國家癌症中心乳腺癌篩查與早診早治規範委員會秘書長，健康中國行動推進委員會健康科普專家，中國藥師協會惡性良性腫瘤專科藥師分會副主任委員，中國抗癌協會整合惡性良性腫瘤心髒病學分會副主任委員，中國抗癌協會多原發和不明原發惡性良性腫瘤專業委員會副主任委員，中國抗癌協會惡性良性腫瘤藥物臨床研究專業委員會秘書長，全國女性卵巢保護與抗衰促進工程專業委員會副主任委員、中國老年學和老年醫學學會老年惡性良性腫瘤分會總幹事長，中華惡性良性腫瘤健康管理學院院長，中國健康管理協會健康傳播分會副會長，博鳌惡性良性腫瘤創新研究院理事長，北京乳腺病防治學會副理事長，北京市惡性良性腫瘤治療品質控制和改進中心惡性良性腫瘤化療質控專業委員會主任委員等職。
獲得國家科技進步獎二等獎，獲得“首都十大傑出青年醫生”“中國惡性良性腫瘤青年科學家獎”等榮譽稱号。
【摘要】本文對2023年乳腺癌化療、靶向治療、内分泌治療和免疫治療的年度最新進展進行總結，并對乳腺癌未來治療的研究方向進行展望，旨在更好地指導乳腺癌個體化精準治療，改善患者的預後，提高患者的生活品質。
【關鍵詞】乳腺癌；化療；靶向治療；内分泌治療；免疫治療
最新癌症統計資料顯示，大陸乳腺癌每年新發病例約41.6萬，死亡人數為11.7萬人，位居女性惡性惡性良性腫瘤新發病例的首位，嚴重危害女性生命健康[1]。随着乳腺癌治療藥物的更新和基于分子分型的精準診療模式的建立，乳腺癌綜合診療水準逐年提升，5年生存率已達90%[2]。近年來，随着多組學測序技術的蓬勃發展，乳腺癌治療也進入了以精準醫學理念指導下的新發展模式，同時兼顧療效與安全性，并提高患者的生活品質。本文将從化療、靶向治療、内分泌治療和免疫治療等方面總結2023年乳腺癌領域的重大進展，并對乳腺癌未來治療的研究方向進行展望，以期更好地指導乳腺癌個體化治療。
1、化療
目前，雖然乳腺癌治療方式已從化療為主發展到以分子分型為基礎的個體化精準治療時代，但因化療能夠顯著延長患者生存時間、改善患者預後，在乳腺癌綜合治療中仍占據重要地位，例如：卡培他濱耐受性良好、毒性可控，是乳腺癌常用的化療藥物。然而，化療耐藥、藥物相關毒性及耐受性欠佳等問題仍亟待解決。目前臨床研究仍在探索卡培他濱耐最佳治療模式，包括劑量、劑型及藥物組合等。2023年美國臨床惡性良性腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上報道的X-7/7試驗比較了固定劑量卡培他濱（FD-7/7組：1500 mg，2次/d，給藥7 d，停藥7 d）與美國食品藥品監督管理局準許的标準方案（SD-14/7組：1250 mg/m2，2次/d，給藥14 d，停藥7 d）的療效和安全性，結果顯示，與SD-14/7組相比時，FD-7/7組具有相似的無進展生存（progress free survive，PFS）、總生存（overall survival，OS）時間和客觀緩解率（objective response rate，ORR）；SD-14/7組中27.4%的患者出現3、4級治療相關不良反應（treatment-related adverse event，TRAE），FD-7/7組僅11.3%（P＝0.02）[3]。該研究證明卡培他濱在總體劑量強度下調的情況下仍可保證療效且毒性較小，這也為固定劑量卡培他濱增加了新的循證醫學證據。
艾立布林是一種新型微管抑制劑，由于其獨特的結合位點，使其對紫杉類等化療藥物耐藥的轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者仍然顯示出良好的療效[4-5]。2023年ASCO年會上報道了一項評估足量艾立布林（1.4 mg/m2）聯合吉西他濱（1.0 g/m2）≥二線人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor -2，HER-2）陰性MBC療效和安全性的多中心、單臂Ⅱ期臨床研究[6]。該研究納入了54例既往接受過蒽環和紫杉類藥物化療且中位化療線數為三的患者，結果顯示艾立布林聯合吉西他濱治療MBC的中位PFS為7.7個月，ORR為40.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為66.7%；最常見的3、4級TRAE包括白細胞減少（35.2%）、貧血（18.6%）和血小闆減少（9.4%），未觀察到治療相關的死亡病例。以上研究結果提示足量艾立布林聯合吉西他濱方案的療效确切且安全性可靠。
2、靶向治療
2.1 抗HER-2靶向治療
HER-2陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%～20%，具有侵襲性強、預後差等特點。近幾十年，HER-2靶向治療顯著改善了HER-2陽性乳腺癌預後，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、抗體偶聯藥物[如德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan（T-DXd）]和酪氨酸激酶抑制劑（如拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、圖卡替尼）。但現有抗HER-2治療療效仍較有限，仍需持續探索更優的治療政策。據統計，45%～55%乳腺癌為HER-2低表達，無法從傳統的抗HER-2靶向治療中獲益。T-DXd的出現，改變了HER-2低表達乳腺癌的治療前景。
2.1.1 新輔助治療 KN026是一種新型雙特異性抗體，可以靶向HER-2細胞外結構域Ⅱ（帕妥珠單抗結合位點）和Ⅳ（曲妥珠單抗結合位點），其抗惡性良性腫瘤活性與曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯合使用相似或更好[7]。2023年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會上公布了KN026聯合多西他賽新輔助治療HER-2陽性的早期或局部晚期乳腺癌患者Ⅱ期單臂臨床研究的結果，其中HER-2陽性患者中總體病理完全緩解（pathology complete remission，pCR）率為56.7%（17/30），ORR達到90%（27/30），最常見的≥3級TRAE為中性粒細胞減少（15/30，50%）、淋巴細胞計數減少（3/30，10%）[8]。該研究證明KN026聯合多西他賽新輔助治療HER-2陽性的早期或局部晚期乳腺癌患者，具有良好的臨床療效，安全性可接受且可控，但仍需大規模随機對照試驗進一步驗證。
2.1.2 HER-2陽性晚期乳腺癌 2023年ESMO年會上公布了KN026聯合多西他賽一線治療HER-2陽性的複發或轉移性乳腺癌患者療效和安全性的2年随訪資料，57例HER-2陽性患者ORR為76.4%，中位緩解持續時間為26.8個月，中位PFS為26.9個月，24個月OS率為84.2%；≥3級TRAE為40.4%（23/57）[9]。該研究證明KN026聯合多西他賽作為HER-2陽性晚期乳腺癌的一線治療方案具有良好的臨床獲益，且耐受性良好，但仍需大規模的Ⅲ期研究來驗證療效和安全性。目前一項以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他賽聯合方案為對照組的Ⅲ期NCT05838066研究正在進行中，以進一步探索KN026的療效和安全性。
以曲妥珠單抗為代表的抗HER-2治療顯著改善了HER-2陽性乳腺癌患者的預後，但約10%HER-2陽性的乳腺癌患者表現出曲妥珠單抗原發性耐藥，這類患者常常預後較差。吡咯替尼是一種不可逆泛HER受體酪氨酸激酶抑制劑，其用于一線及二線治療HER-2陽性MBC均顯示出卓越的療效[10-11]。Ⅱ期PICTURE 研究報道了吡咯替尼聯合卡培他濱在曲妥珠單抗耐藥、HER-2陽性的100例晚期乳腺癌的療效，結果顯示吡咯替尼聯合卡培他濱的中位PFS時間達11.8個月，中位OS時間達41.7個月；未發現新的安全信号[12-13]。該研究支援吡咯替尼聯合卡培他濱有望成為曲妥珠單抗原發性耐藥、HER-2陽性的乳腺癌患者新的治療選擇。
2.1.3 HER-2低表達晚期乳腺癌 T-DXd是一種靶向HER-2的新型抗體偶聯藥物，由抗HER-2抗體、可裂解連接配接子和拓撲異構酶Ⅰ抑制劑組成[14]。更高的藥物抗體比（8∶1）和旁觀者效應使其在HER-2低表達乳腺癌中具有良好療效。DESTINY-Breast 04是首個證明T-DXd在HER-2低表達轉移性乳腺癌治療領域取得陽性結果的Ⅲ期臨床試驗，2023年ESMO年會上報道了長達32個月中位随訪時間的最新生存結果[15]。該研究中激素受體（hormone receptor，HR）陽性患者，T-DXd組與醫生選擇的化療組（簡稱化療組）中位PFS時間分别為9.6個月和4.2個月（HR＝0.37），中位OS時間分别為23.9個月和17.6個月（HR＝0.69），T-DXd組患者死亡風險可顯著降低31%；總體患者，T-DXd組相較于化療組中位PFS時間延長4.6個月（8.8個月∶4.2個月，HR＝0.36），中位OS時間延長6.1個月（22.9個月∶16.8個月，HR＝0.69）[16]。此次更新結果顯示：無論HR狀态如何，T-DXd治療組相較于化療組整體生存獲益與首次分析結果保持一緻；T-DXd未出現新診斷的安全性事件，提示其長期安全性可控；與化療組相比，無論固有亞型、ESR1突變、PIK3CA突變或已知的細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4 and 6，CDK4/6）抑制劑耐藥标志物狀态如何，T-DXd均具有顯著的一緻性臨床獲益[16]。此次随訪資料的更新再次肯定了T-DXd的持續生存獲益以及長期的安全性，奠定了T-DXd在HER-2低表達乳腺癌中的标準治療地位。
2.1.4 乳腺癌腦轉移 30%～50%的晚期乳腺癌患者伴有腦轉移，其中HER-2陽性乳腺癌相比其他分子亞型更易發生腦轉移，高達50%HER-2陽性的晚期乳腺癌患者在疾病進展中發生腦轉移。乳腺癌腦轉移患者整體預後較差，且嚴重影響生活品質，是晚期乳腺癌治療的最大挑戰之一。2023年ESMO年會上彙總分析了DESTINY-Breast 01、DESTINY-Breast 02和DESTINY-Breast 03研究中T-DXd治療HER-2陽性伴腦轉移乳腺癌患者的療效和安全性,結果顯示：在經治或穩定的腦轉移患者中，T-DXd組和對照組的顱内ORR分别為45.2%和27.6%，中位中樞神經系統PFS時間分别為12.3個月和8.7個月；在未經治或活動性腦轉移患者中，T-DXd組的顱内ORR更優于對照組（45.5%∶12.0%），并明顯延長了中位中樞神經系統PFS時間（18.5個月∶4.0個月，HR＝0.19）；T-DXd治療腦轉移患者中TRAE的發生率與對照組相似，分别為94.5%和94.0%[17]。這些資料證明了T-DXd在腦轉移中的顯著療效和可控的安全性。此次ESMO年會上DESTINY-Breast 04研究的T-DXd治療HER-2低表達乳腺癌伴基線無症狀腦轉移患者的顱内療效結果被報道，與化療組相比，T-DXd組顱内療效顯著提高（顱内ORR為25%∶0%），中位中樞神經系統PFS時間達到9.7個月[18]。這一研究為HER-2低表達乳腺癌腦轉移的治療提供了新的治療選擇。
2.2 抗人滋養層細胞表面抗原2（human trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2）靶向治療
Trop-2是一種跨膜鈣信号轉導子，與惡性良性腫瘤進展和預後不良有關。Trop-2在多種實體瘤中高表達，其中乳腺癌高表達比例約為78%，三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）中高達95%[19]。目前，Trop-2已經成為乳腺癌領域抗體偶聯藥物藥物研發的重要靶點。戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）是由抗Trop2人源單克隆抗體與細胞毒性代謝物SN-38偶聯而成的新型抗體偶聯藥物[20]，已獲批适用于既往接受過≥一線治療的轉移性TNBC患者。随機對照Ⅲ期TROPiCS-02研究旨在探索SG在接受過内分泌治療、CDK4/6抑制劑及二、三、四線化療的HR陽性、HER-2陰性的轉移性乳腺癌患者的療效與安全性，其最終分析結果顯示：SG組與化療組相比，中位OS時間顯著延長（14.4個月∶11.2個月，HR＝0.79，P＝0.020），總死亡風險顯著減少21%；與既往研究一緻，SG組并未出現新的安全信号。事後分析表明，與化療組相比，無論Trop-2表達水準與既往治療線數如何，SG組均可改善HR陽性、HER-2陰性轉移性乳腺癌患者的預後[21-22]。這些資料支援SG成為此類患者的治療新選擇。
德達博妥單抗（datopotamab deruxtecan，Dato-DXd）是一種靶向Trop2的新型抗體偶聯藥物，由抗Trop2單抗與載荷DXd偶聯而成[23]。2023年ESMO年會首次釋出了随機對照Ⅲ期TROPION-Breast 01研究資料，研究終點為PFS和OS，旨在探索Dato-DXd後線治療HR陽性、HER-2陰性MBC患者的療效與安全性[24]。該研究結果顯示，與化療組相比，Dato-DXd組的中位PFS時間顯著延長（6.9個月∶ 4.9個月，HR＝0.63，P＜0.000 1），進展或死亡風險顯著減少37%；亞組分析結果顯示，無論患者年齡、既往化療線數、是否CDK4/6抑制劑經治，患者均表現出與整體人群一緻的PFS獲益，OS資料尚未成熟，但Dato-DXd組已顯示出獲益趨勢（HR＝0.84）；Dato-DXd組與化療組≥3級TRAE發生率分别為21%和45%，Dato-DXd組并未出現新的安全信号。TROPION-Breast 01研究是Dato-DXd在乳腺癌領域的首個Ⅲ期臨床研究，結果證明了Dato-DXd良好的抗惡性良性腫瘤活性和可控的安全性，提示Dato-DXd可為HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者提供新的治療選擇。
SKB264是一種靶向Trop-2的抗體偶聯藥物，由人源化抗Trop-2單抗通過穩定性經過優化的CL2A連接配接子與細胞毒素T030（拓撲異構酶Ⅰ抑制劑）結合而成，藥物抗體比平均高達7.4∶1。2023年ESMO年會上公布的一項Ⅰ和Ⅱ期、單組、籃子試驗顯示SKB264治療經治HR陽性、HER-2陰性MBC的ORR為36.8%，DCR為89.5%，6個月持續緩解率為80%，中位PFS時間為11.1個月[25]。這提示SKB264具有可控的安全性和良好的療效，是以SKB264獲得中國藥監局藥品審評中心授予的突破性療法認定，應用于既往接受過至少二線化療的局部晚期或轉移性HR陽性、HER-2陰性乳腺癌患者。
3、内分泌治療
乳腺癌中HR陽性的患者約占80%。經過諸多臨床實踐的驗證，及其廣泛的藥物可及性和良好的患者依從性，内分泌治療已成為早期及晚期HR陽性的乳腺癌綜合治療的基石。近年來，以CDK4/6抑制劑為代表的靶向聯合内分泌治療模式開創了早期及晚期HR陽性、HER-2陰性乳腺癌診療的新格局，成為了HR陽性、HER-2陰性乳腺癌患者治療的新标準。然而，關于内分泌治療，仍有諸多問題亟待解決，2023年多項公布的臨床試驗對這些問題進行了進一步的探索。
3.1 早期内分泌治療
MonarchE研究是首個在HR陽性、HER-2陰性高複發風險早期乳腺癌輔助治療中獲得陽性結果的Ⅲ期臨床研究，證明了CDK4/6抑制劑阿貝西利聯合内分泌療法對于HR陽性、HER-2陰性、淋巴結陽性的高危型早期乳腺癌患者的輔助治療顯示出了在無侵襲性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）時間的持續獲益和可耐受的安全性[26]。2023年ESMO年會上進一步公布了其5年随訪的裡程碑式結果，相較内分泌治療，接受阿貝西利聯合内分泌治療的患者5年iDFS率絕對獲益達到7.6%，iDFS事件風險顯著降低32%[27]。該結果顯示出了阿貝西利聯合内分泌治療帶來的持續獲益，進一步夯實了阿貝西利的标準輔助治療地位，為這部分患者帶來更多臨床治愈的機會。
NATALEE研究評價了在早期HR陽性、HER-2陰性乳腺癌中使用瑞波西利聯合非甾體類芳香化酶抑制劑（nonsteroidal aromatase inhibitors，NSAI）的療效和安全性，共納入5 101例具有複發風險的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者，2023年ASCO年會上報道了其主要研究終點：與單獨使用内分泌治療相比，瑞波西利聯合内分泌治療可使患者的3年iDFS事件風險降低25.2%；3年無遠處疾病生存事件風險降低26%；起始劑量為400 mg的3年瑞波西利治療方案耐受性良好，無新的安全性信号[28]。2023年ESMO年會上進一步公布了其關鍵亞組分析結果：在所有臨床相關亞組（包括疾病分期、淋巴結轉移情況、既往是否接受或化療、是否絕經、年齡等）中，瑞波西利聯合NSAI對比NSAI單藥的iDFS獲益是一緻的，聯合治療組始終具有更明顯的iDFS獲益，與在整體人群中觀察到的結果一緻；淋巴結陰性亞組中，瑞波西利組iDFS為94%，内分泌治療組僅為89%，說明瑞波西利可顯著改善淋巴結陰性患者的生存時間[29]。這一研究結果進一步支援瑞波西利聯合NSAI作為Ⅱ、Ⅲ期（包括淋巴結陰性疾病患者）HR陽性、HER-2陰性的早期乳腺癌患者的治療新選擇。
3.2 晚期内分泌治療
盡管目前大多數國際指南建議一線使用CDK4/6抑制劑，然而與二線使用相比，長期毒性和成本也會相應的增加。目前尚缺乏一線治療優于二線治療的證據。2023年ASCO年會上報道了一項由研究者發起的随機Ⅲ期SONIA試驗，用于評估在内分泌治療中增加CDK4/6抑制劑治療HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者的最佳時機[30]。該研究将入組患者按1∶1随機配置設定：第1組在一線接受NSAI+CDK4/6抑制劑，二線接受氟維司群；第2組在一線接受NSAI，二線接受CDK4/6抑制劑+氟維司群。該研究主要終點為二線治療後的中位中樞神經系統PFS時間，次要終點包括中位OS時間、安全性、生活品質和成本效益。該研究結果顯示：在中位随訪37.3個月時，兩組患者亞組1的中位PFS時間分别為24.7個月和16.1個月（HR＝0.59，P＜0.000 1），亞組2的中位PFS時間分别為31.0個月和26.8個月（HR＝0.87，P＝0.01）；中位OS時間兩組相近（HR＝0.98，P＝0.83）。對亞組2的PFS分析顯示：既往未接受新輔助治療、初診晚期、未發生内髒轉移、僅發生骨轉移以及接受哌柏西利的患者顯示出一線治療中更明顯的獲益趨勢；一線治療組較二線治療組多發生了42%的≥3級TRAE。該研究表明：在HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者中，一線使用CDK4/6抑制劑+内分泌治療與二線使用相比，療效改善無改善并增加毒性和治療費用。然而，對于該研究的結論，尚存一定的争議，有待進一步的研究證明。
此外，雖然CDK4/6抑制劑與内分泌治療聯合治療已成為内分泌敏感型HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者的标準一線治療，但CDK4/6抑制劑進展後的最佳治療仍然是未知的。PALMIRA試驗探索了哌柏西利的跨線使用是否能提高HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者二線治療的抗惡性良性腫瘤活性[31]。該研究共納入了198例在一線使用哌柏西利聯合内分泌治療治療後發生疾病進展的HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者，按照2∶1的比例被随機配置設定至哌柏西利聯合二線内分泌治療治療組（聯合治療組）和單獨二線内分泌治療治療組（單獨治療組）；中位随訪了8.7個月後，聯合治療組和單獨治療組的中位PFS時間分别為4.2個月和3.6個月（HR＝0.8，P＝0.206），這與所有分層亞組的結果一緻；聯合治療組和單獨治療組的6個月PFS率分别為40.9%和28.6%；在138例病竈可評估的患者中，聯合治療組和單獨治療組的ORR（6.4%∶2.3%）和臨床獲益率（33.0%∶29.5%）均相近，聯合治療組比單獨治療組的3、4級TRAE發生率更高，無新的安全性信号出現。該研究提示：對于HR陽性、HER-2陰性晚期的乳腺癌患者，在先前使用以哌柏西利為基礎的治療進展後，哌柏西利維持治療聯合二線内分泌治療治療并未顯著提升PFS。
2023年ASCO年會上報道了Ⅲ期LEONARDA-1臨床研究，評估CDK4/6抑制劑來羅西利聯合氟維司群（聯合組）對比氟維司群單藥（單藥組）治療既往接受内分泌治療後疾病進展的HR陽性、HER-2陰性的局晚期或轉移性乳腺癌患者的有效性和安全性[32]。該研究共入組275例患者，截止至資料收集時，聯合組和單藥組的中位PFS時間分别為11.07個月和5.49個月（HR＝0.458，P＜0.001），聯合組ORR為26.9%和完全緩解率為2.5%，顯著高于單藥組的9.9%和0，且聯合組中絕經前或圍絕經期患者與絕經後患者觀察到的獲益一緻；聯合組與單藥組最常見的TRAE為中性粒細胞減少（90.5%∶4.3%）、白細胞減少（86.9%∶6.5%）、貧血（34.3%∶10.1%）、血小闆減少（19.7%∶3.6%）以及腹瀉（19.7%∶3.6%），聯合組46.7%患者發生3、4級TRAE，而單藥組未發生≥3級TRAE，且兩組均未發生≥3級的嚴重腹瀉事件。該研究證明，對于内分泌耐藥的HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者，使用來羅西利聯合氟維司群療法可顯著改善患者的療效，安全性及耐受性均在可控範圍。
此外，雖然既往Ⅲ期研究證明在内分泌治療（芳香化酶抑制劑或氟維司群）中加入哌柏西利，可以提高患者的PFS時間。然而，哌柏西利與他莫昔芬的聯合使用對于不同絕經狀态患者的療效和安全性仍有待探索。2023年ASCO年會上公布了一項随機、雙盲Ⅲ期臨床研究（NCCH1607/PATHWAY試驗）的主要結果，探索哌柏西利＋他莫昔芬±戈舍瑞林治療HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌亞洲患者的療效與安全性[33]。該研究入組患者1∶1随機配置設定接受哌柏西利或安慰劑聯合他莫昔芬作為一線或二線治療，絕經前或圍絕經期患者同時接受戈舍瑞林的卵巢抑制，主要終點PFS，次要終點包括OS、ORR、安全性和患者報告的結果。該研究共納入了184例患者，截至資料截止日期，哌柏西利＋他莫昔芬組的中位PFS時間為24.4個月，安慰劑＋他莫昔芬組的為11.1個月（HR＝0.602，單側P＝0.002）；其中，一線治療患者的HR＝0.521，二線治療患者的HR＝0.707；絕經前或圍絕經期患者的HR＝0.378，絕經後患者的HR＝0.677；雖然OS資料尚未成熟，但初步分析顯示哌柏西利組降低了27%的死亡風險；哌柏西利＋他莫昔芬組與安慰劑＋他莫昔芬組≥3級TRAE發生率分别為93.4%和20.4%，最常見的為中性粒細胞減少症（哌柏西利＋他莫昔芬組為89.0%，安慰劑＋他莫昔芬組為1.1%）。該研究達到了其主要研究終點，提示與安慰劑＋他莫昔芬相比，HR陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者采用哌柏西利＋他莫昔芬治療方案後PFS可獲得顯著且有臨床意義的改善，且安全性可耐受。
4、免疫治療
免疫治療徹底改變了癌症治療的模式，已成為目前最重要的治療手段之一。在乳腺癌中，既往認為TNBC是最具免疫原性的亞型，是以成為惡性良性腫瘤免疫治療的重要發展領域。在2023年度，早期和晚期TNBC免疫治療的研究也都取得了一系列重要的進展。此外，2023年ESMO年會上報道的兩項關于早期HR陽性、HER-2陰性乳腺癌免疫治療的Ⅲ期随機對照研究[34-35]，也正式開啟了HR陽性、HER-2陰性乳腺癌免疫治療新時代，成為了乳腺癌免疫治療進展的一個重要節點。
4.1 TNBC
4.1.1 早期TNBC KEYNOTE-522研究顯示，早期TNBC患者在化療基礎上加用帕博利珠單抗後，pCR率和無事件生存（event-free survival，EFS）時間均顯著改善[36-37]。基于此，帕博利珠單抗已被國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）獲批用于綜合陽性評分（combined positive score，CPS）＞20的早期TNBC的治療。2023年ESMO年會上進一步報道了中位随訪約5年後的最新EFS結果[38]。該結果顯示，帕博利珠單抗組＋化療的EFS顯著優于安慰劑組，60個月EFS率分别為81.3%和72.3%（HR＝0.63），兩組均未達到中位數；最常見的事件為遠處複發，其中帕博利珠單抗＋化療組為9.2%，安慰劑＋化療組為14.1%；60個月時帕博利珠單抗＋化療組的無遠處複發OS率為84.4%，優于化療組的76.8%（HR＝0.64）。探索性分析顯示，對于達到pCR的患者，帕博利珠單抗＋化療組和安慰劑＋化療組的5年EFS率分别為92.2%和88.2%，而未達到pCR患者的5年EFS率分别為62.6%和52.3%，OS随訪仍在進行中。該研究提示：在早期TNBC患者中，無論pCR結局如何，與單純新輔助化療相比，帕博利珠單抗＋化療新輔助治療後接受帕博利珠單抗輔助治療可改善患者的EFS。
NeoTRIP研究是一項評估阿替利珠單抗聯合化療用于早期高危和局部晚期TNBC患者新輔助治療療效與安全性的Ⅲ期研究，共納入280例早期高危或局部晚期TNBC患者，在新輔助卡鉑+白蛋白結合型紫杉醇的基礎上聯合或不聯合阿替利珠單抗，術後予4個周期的蒽環類藥物治療，主要研究終點為EFS。前期的結果顯示：阿替利珠單抗聯合組的pCR率相較于單獨的新輔助化療有所提升，但是沒有統計學差異（48.6%∶44.4%，P＝0.48），其中在程式性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）陽性惡性良性腫瘤患者中增加了7.6%[39]。在2023年ESMO年會上NeoTRIP的5年資料被釋出：在卡鉑、白蛋白結合型紫杉醇的基礎上加用新輔助阿替利珠單抗并不能改善TNBC患者的EFS，中位随訪54個月時，接受阿替利珠單抗治療患者的5年EFS為70.6%，未接受阿替利珠單抗治療患者的5年EFS為74.9%；PD-L1表達和基線時較高的惡性良性腫瘤間質浸潤性淋巴細胞與較好的EFS相關，但不能預測阿替利珠單抗的獲益[40]。目前該研究正通過成像質譜流式技術[41]、轉錄組測序技術和全外顯子測序進行廣泛的生物标志物分析，以确定可從阿替利珠單抗治療中獲益的病例。随訪期間未出現與阿替利珠單抗有關的新的安全信号。
4.1.2 晚期TNBC 2023年ASCO年會上報道了TORCHLIGHT研究結果，它是國内首個在晚期TNBC免疫治療領域取得陽性結果的Ⅲ期研究[42]。這項研究在首診Ⅳ期或複發轉移性TNBC患者中比較特瑞普利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇與安慰劑聯合白蛋白結合型紫杉醇的療效和安全性，此次期中分析結果顯示：與單純化療相比，特瑞普利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇用于首診Ⅳ期或複發轉移性TNBC患者可顯著延長PD-L1陽性人群的PFS，中位PFS分别為8.4個月和6.0個月（HR＝0.65，P＝0.0102）；意向性分析（intention-to-treat，ITT）人群中，同樣觀察到相似的PFS獲益趨勢；在PD-L1陽性和ITT人群中均觀察到特瑞普利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇組有明顯的OS獲益趨勢，PD-L1陽性人群兩組中位OS時間分别為32.8個月和19.5個月（HR＝0.62），ITT人群中兩組中位OS時間分别為33.1個月和23.5個月（HR＝0.69）；兩組在≥3級TRAE（56.4%∶54.3%）和緻死性事件（0.6%∶3.4%）的發生率相似，未發現新的安全性信号。此外，兩組發生的最常見TRAE（發生率≥20%）和免疫相關TRAE（發生率≥2%）基本一緻。
總之，對于PD-L1陽性的首診Ⅳ期或複發轉移性TNBC患者，在白蛋白結合型紫杉醇的基礎上聯用特瑞普利單抗，可顯著改善PFS，且安全性良好，未觀察到新的安全性信号。基于該研究結果，NMPA已于2023年5月受理特瑞普利單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇用于PD-L1陽性（CPS≥1）的初治轉移或複發轉移性TNBC治療的新适應證上市申請。
2023年美國聖安東尼奧乳腺癌研讨會年會上報道了一項基于貝葉斯自适應随機設計的多中心Ⅱ期研究，探索特瑞普利單抗聯合節拍化療治療HER-2陰性轉移性乳腺癌的療效和安全性[43]。該研究納入103例既往接受≤1線标準化療的HER2陰性晚期乳腺癌患者，随機分為5個治療隊列：長春瑞濱節拍口服（NVB單藥組）、長春瑞濱節拍口服＋特瑞普利單抗（NVB組）、長春瑞濱節拍口服＋順鉑＋特瑞普利單抗（DDP組）、長春瑞濱節拍口服＋貝伐珠單抗＋特瑞普利單抗（貝伐珠組）、長春瑞濱＋環磷酰胺＋卡培他濱節拍口服＋特瑞普利單抗（VEX組），主要終點為DCR。研究顯示：在總人群中，VEX組和DDP組的DCR最高，分别為69.7%和73.7%；VEX組患者的中位PFS最長，達到6.6個月。其中，TNBC亞組（n=48）的結果與總人群相似，特瑞普利單抗聯合VEX組患者具有最高的DCR（74.1%）和最長的中位PFS時間（9.8個月）。安全性方面：66%的患者發生了不良事件（adverse event，AE），其中5.6%的患者發生了≥3級AE，9.0%的患者出現了免疫相關AE。
4.2 HR＋/HER-2-乳腺癌
CheckMate7FL是首個在早期高危雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性、HER-2陰性乳腺癌中評估納武利尤單抗＋新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）＋輔助内分泌治療的前瞻性Ⅲ期随機試驗[34]。該研究患者以1∶1的比例随機接受NACT（紫杉醇＋蒽環類藥物＋環磷酰胺）＋納武利尤單抗治療（納武利尤單抗＋化療組），或NACT＋安慰劑治療（安慰劑＋化療組），術後患者接受納武利尤單抗（納武利尤單抗＋化療組）或安慰劑（安慰劑＋化療組）＋内分泌治療。2023年ESMO年會上報道了該研究結果：納武利尤單抗＋化療組的pCR率顯著高于安慰劑＋化療組（24.5%∶13.8%，P＝0.0021）；亞組人群中納武利尤單抗＋化療組患者的pCR率也顯著高于安慰劑＋化療組（30.7%∶8.1%）；PD-L1陽性患者中納武利尤單抗帶來顯著pCR獲益（44.3%∶20.2%）和殘餘癌症負擔0、1級率總體改善（尤其是PD-L1陽性患者）。在該研究NACT階段，納武利尤單抗＋化療組和安慰劑＋化療組患者的3、4級TRAE發生率相似（35%∶32%），納武利尤單抗＋化療組中2例死亡（肺炎、肝炎）與研究藥物相關；納武利尤單抗＋化療組免疫相關TRAE的發生率高于安慰劑＋化療組。與該研究單純NACT相比，納武利尤單抗聯合NACT顯著改善了早期高危ER＋/HER-2-乳腺癌患者的pCR率和殘餘癌症負擔0、1級率（尤其是PD-L1陽性的患者），但免疫相關TRAE發生率增加，總體安全性與納武利尤單抗和化療一緻。
KEYNOTE-756研究是一項全球、Ⅲ期臨床研究，旨在評估化療±帕博利珠單抗新輔助治療後内分泌治療±帕博利珠單抗輔助治療對早期高危ER陽性、HER-2陰性乳腺癌患者的療效和安全性，在2023年ESMO年會報道了主要研究終點pCR率的結果[35]。該研究共納入1 278例患者，其中帕博利珠單抗＋化療組635例，安慰劑＋化療組643例；中位随訪時間為33.2個月，在ITT人群中，與安慰劑＋化療組相比，帕博利珠單抗＋化療組的pCR率顯著改善（24.3%∶15.6%，P＝0.000 05），且獲益在預設亞組中與總體保持一緻；在新輔助治療階段，帕博利珠單抗＋化療組的≥3級TRAE發生率為52.5%，安慰劑＋化療組為46.4%，帕博利珠單抗＋化療組有1例患者因急性心肌梗死導緻死亡。總之，帕博利珠單抗聯合化療可顯著提高早期高危ER陽性、HER-2陰性乳腺癌患者pCR率，且安全性與帕博利珠單抗及化療的已知特征一緻。
5、總結與展望
2023年乳腺癌藥物治療的臨床及轉化研究取得了多項突破性進展，新的治療理念也在不斷湧現。化療仍是各種分子亞型乳腺癌治療的基石，新的研究旨在探索各種劑量、聯合方式等不同的組合政策的療效及安全性。内分泌治療的不斷改進也在緻力于最大化地優化HR陽性、HER-2陰性乳腺癌患者的治療模式。靶向治療和免疫治療的一系列進展，将最大化地推動乳腺癌患者的精準診療及生存期的延長。然而，仍有諸多問題需要解決，如獲益患者的精準選擇和TRAE的管理等。随着單細胞多組學技術的發展，以及多學科的交叉互動，将為乳腺癌研究帶來新的啟發。這有助于揭示更多乳腺癌發生發展的機制和潛在治療靶點，進而促進乳腺癌綜合治療水準的提高和抗惡性良性腫瘤藥物的發展，進一步延長患者的生存時間，提高患者的生活品質。
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