Kerin，Ratcliffe和Symanza的發現不僅揭示了動物細胞如何感覺和适應氧氣變化的基本生命科學，而且還為治療貧血和癌症等疾病提供了新的思路。
2019年10月7日，瑞典諾貝爾委員會在斯德哥爾摩宣布，哈佛醫學院的威廉·凱林、牛津大學的彼得·拉特克利夫和美國約翰霍普金斯大學的格雷格·塞門紮獲得了2019年諾貝爾生理學或醫學獎。了解細胞如何感覺和适應不斷變化的氧氣供應。
William Kaelin，Peter Ratcliffe和Gregg Semenza是2019年諾貝爾生理學或醫學獎的獲得者，于2016年獲得了拉斯克醫學獎。（資訊圖/圖）
<h3>寫一篇關于"氧氣"的文章</h3>
衆所周知，氧氣對動物和人類的生命維持至關重要，氧氣如何參與生命活動，動物和人體細胞如何感覺和适應氧氣的變化，是科學家癡迷的方向。
德國生理學家奧托·沃伯格（Otto Warburg）發現了呼吸酶的性質和作用，獲得了1931年諾貝爾生理學或醫學獎。比利時科學家Corneille Heymans因發現頸動脈如何感覺血壓和氧氣水準并将這些資訊傳輸到大腦以控制呼吸頻率而獲得1938年諾貝爾生理學或醫學獎。1962年，劍橋大學的Max Perutz和John Kendrew分享了諾貝爾化學獎，因為他們破解了運輸氧氣的肌紅蛋白和血紅蛋白的結構。
20世紀初，科學家觀察到哺乳動物的身體通過分泌更多的促紅細胞生成素（EPO）來産生更多的紅細胞來感覺低氧環境并緩解體内的缺氧，但人們對氧氣在其中的作用知之甚少。
在1990年代早期，Semenza及其同僚在約翰霍普金斯大學醫學院從事博士後研究，研究貧血小鼠肝髒和腎細胞中EPO基因的表達，發現位于EPO基因附近的一小段DNA是介導EPO基因對氧濃度的适應性反應的關鍵因素。此後不久，拉特克利夫博士的團隊證明，這種氧傳感機制存在于哺乳動物的幾乎所有細胞中。
兩個研究小組進一步發現，DNA片段可以與一些轉錄因子結合，他們稱之為缺氧誘導因子（HIFs），并純化了兩種可以互相結合的轉錄因子：HIF-1 α和ARNT。然後，他們在具有足夠氧氣的細胞中發現HIF-1α水準較低，表明降解速率增加。當氧氣含量低時，THEF-1 α水準顯着增加，這反過來又刺激EPO分泌的增加，當DNA片段插入其他基因附近時，低氧刺激會增加這些基因的表達。
接下來，科學家們提出了一個新問題：是什麼推動了HIF-1 alpha的降解？在這一點上，哈佛醫學院的威廉·基林（William Keeling）正在研究一種名為von Hippeel-Lindau病（VHL病）的家庭遺傳綜合征，該綜合征導緻某些癌症的發病率顯着增加，但意外地發現了HIV-1α降解的奧秘。原來，VHL基因隻是編碼一種抑制惡性良性腫瘤發生的蛋白質，一旦VHL基因發生突變，VHL抗癌蛋白功能喪失，容易刺激細胞癌，而EPO等易受低氧調控的基因出現異常高表達，如果将正常的VHL基因轉化為惡性良性腫瘤細胞，低氧控制基因表達水準就會恢複正常。
在看到Kalin團隊的發現後，Ratcliffe及其同僚也緊随其後，證明正常的VHL蛋白對HIF-1α的降解至關重要。2001年，Keeling的團隊和Ratcliffe的團隊在《科學》雜志上發表了兩篇背靠背的論文，揭示了當氧氣水準正常時，HIF-1 α蛋白的兩個脯氨酸位點在氧分子的幫助下被脯氨酸羟化酶催化，這反過來又加速了後者的降解與HIF-1 α蛋白的羟基化。
氧氣對于維持動物和人類的生命至關重要。（資訊圖/圖）
<h3>拉斯克獎被重新塑造為"諾貝爾風向标"</h3>
William Keeling，Peter Ratcliffe和Greg Symanza的發現不僅揭示了動物細胞如何感覺和适應氧氣變化的基本生命科學，而且還為治療貧血和癌症等疾病提供了新的思路。這也是自1901年以來頒發的第110屆諾貝爾生理學或醫學獎，目前以三等獎授予900萬瑞典克朗（約合646.7萬元人民币）。
早在2016年，William Keeling，Peter Ratcliffe和Greg Symanza就獲得了Albert Lasker醫學獎。由美國商人阿爾伯特·拉斯克（Albert Lasker）和他的妻子瑪麗·拉斯克（Mary Lasker）資助的拉斯克基金會自1945年以來每年舉行一次，以獎勵基礎醫學或臨床醫學的重大突破。據《科學》雜志報道，拉斯克近90%的獲獎者都曾獲得諾貝爾獎，而拉斯克醫學獎也被稱為諾貝爾獎的"風向标"，如2015年諾貝爾生理學或醫學獎、中國科學家屠瑜、2018年諾貝爾生理學或醫學獎、詹姆斯·艾利森和本宇佑都曾獲得拉斯克醫學獎。
<h3>為疾病治療帶來新希望</h3>
在William Keeling，Peter Ratcliffe和Greg Symanza的帶領下，越來越多的科學家緻力于氧感覺機制的研究，進而更清楚地了解哺乳動物細胞如何适應不同的氧氣水準。例如，人類和一些動物如何适應高海拔，如何根據氧感覺機制微調免疫系統和其他生理活動，如何在胎兒發育過程中通過氧感覺機制控制正常的血管形成和胎盤發育，等等。
更有希望的是，對氧感覺機制的研究已經擴充到疾病機制和治療研究。例如，科學家發現，惡性良性腫瘤細胞中HIF的過表達不僅刺激了促進紅細胞合成的EPO的産生，而且還産生了促進葡萄糖攝入的葡萄糖轉運蛋白和血管内皮生長因子，以緩解惡性良性腫瘤細胞過度生長引起的缺氧和能量缺乏。
2004年，基因泰克公司開發的針對惡性良性腫瘤血管内皮生長因子的抗癌藥物阿瓦斯汀獲批銷售，全球市場價值70億美元，用于抑制惡性良性腫瘤内血管生長，使其"餓死"和"死亡"惡性良性腫瘤，主要用于治療直腸結腸癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌和卵巢癌。
然而，科學家們目前正在開發用于HIF-1 α過度表達的小分子抑制劑，包括抑制HIF-1 α的mRNA的産生，抑制HIF-1 α蛋白的翻譯，促進HIF-1α降解，抑制HIF-1α和ARNT二聚物的形成，以及阻止HIF-1α結合DNA。Enzon Pharmaceuticals開發了一種反義核苷酸藥物EZN-2698，可抑制HIF-1 α基因mRNA的産生，臨床前試驗和I期試驗表明，該藥物可用作成人無法治愈的晚期實體瘤患者的潛在藥物。一些抑制HIF-1α蛋白翻譯的小分子藥物已成功通過III期臨床試驗，并被FDA準許用于治療轉移性腎細胞癌。
南方周末特約作家托博