Kerin，Ratcliffe和Symanza的发现不仅揭示了动物细胞如何感知和适应氧气变化的基本生命科学，而且还为治疗贫血和癌症等疾病提供了新的思路。
2019年10月7日，瑞典诺贝尔委员会在斯德哥尔摩宣布，哈佛医学院的威廉·凯林、牛津大学的彼得·拉特克利夫和美国约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。了解细胞如何感知和适应不断变化的氧气供应。
William Kaelin，Peter Ratcliffe和Gregg Semenza是2019年诺贝尔生理学或医学奖的获得者，于2016年获得了拉斯克医学奖。（信息图/图）
<h3>写一篇关于"氧气"的文章</h3>
众所周知，氧气对动物和人类的生命维持至关重要，氧气如何参与生命活动，动物和人体细胞如何感知和适应氧气的变化，是科学家痴迷的方向。
德国生理学家奥托·沃伯格（Otto Warburg）发现了呼吸酶的性质和作用，获得了1931年诺贝尔生理学或医学奖。比利时科学家Corneille Heymans因发现颈动脉如何感知血压和氧气水平并将这些信息传输到大脑以控制呼吸频率而获得1938年诺贝尔生理学或医学奖。1962年，剑桥大学的Max Perutz和John Kendrew分享了诺贝尔化学奖，因为他们破解了运输氧气的肌红蛋白和血红蛋白的结构。
20世纪初，科学家观察到哺乳动物的身体通过分泌更多的促红细胞生成素（EPO）来产生更多的红细胞来感知低氧环境并缓解体内的缺氧，但人们对氧气在其中的作用知之甚少。
在1990年代早期，Semenza及其同事在约翰霍普金斯大学医学院从事博士后研究，研究贫血小鼠肝脏和肾细胞中EPO基因的表达，发现位于EPO基因附近的一小段DNA是介导EPO基因对氧浓度的适应性反应的关键因素。此后不久，拉特克利夫博士的团队证实，这种氧传感机制存在于哺乳动物的几乎所有细胞中。
两个研究小组进一步发现，DNA片段可以与一些转录因子结合，他们称之为缺氧诱导因子（HIFs），并纯化了两种可以相互结合的转录因子：HIF-1 α和ARNT。然后，他们在具有足够氧气的细胞中发现HIF-1α水平较低，表明降解速率增加。当氧气含量低时，THEF-1 α水平显着增加，这反过来又刺激EPO分泌的增加，当DNA片段插入其他基因附近时，低氧刺激会增加这些基因的表达。
接下来，科学家们提出了一个新问题：是什么推动了HIF-1 alpha的降解？在这一点上，哈佛医学院的威廉·基林（William Keeling）正在研究一种名为von Hippeel-Lindau病（VHL病）的家庭遗传综合征，该综合征导致某些癌症的发病率显着增加，但意外地发现了HIV-1α降解的奥秘。原来，VHL基因只是编码一种抑制肿瘤发生的蛋白质，一旦VHL基因发生突变，VHL抗癌蛋白功能丧失，容易刺激细胞癌，而EPO等易受低氧调控的基因出现异常高表达，如果将正常的VHL基因转化为肿瘤细胞，低氧控制基因表达水平就会恢复正常。
在看到Kalin团队的发现后，Ratcliffe及其同事也紧随其后，证实正常的VHL蛋白对HIF-1α的降解至关重要。2001年，Keeling的团队和Ratcliffe的团队在《科学》杂志上发表了两篇背靠背的论文，揭示了当氧气水平正常时，HIF-1 α蛋白的两个脯氨酸位点在氧分子的帮助下被脯氨酸羟化酶催化，这反过来又加速了后者的降解与HIF-1 α蛋白的羟基化。
氧气对于维持动物和人类的生命至关重要。（信息图/图）
<h3>拉斯克奖被重新塑造为"诺贝尔风向标"</h3>
William Keeling，Peter Ratcliffe和Greg Symanza的发现不仅揭示了动物细胞如何感知和适应氧气变化的基本生命科学，而且还为治疗贫血和癌症等疾病提供了新的思路。这也是自1901年以来颁发的第110届诺贝尔生理学或医学奖，目前以三等奖授予900万瑞典克朗（约合646.7万元人民币）。
早在2016年，William Keeling，Peter Ratcliffe和Greg Symanza就获得了Albert Lasker医学奖。由美国商人阿尔伯特·拉斯克（Albert Lasker）和他的妻子玛丽·拉斯克（Mary Lasker）资助的拉斯克基金会自1945年以来每年举行一次，以奖励基础医学或临床医学的重大突破。据《科学》杂志报道，拉斯克近90%的获奖者都曾获得诺贝尔奖，而拉斯克医学奖也被称为诺贝尔奖的"风向标"，如2015年诺贝尔生理学或医学奖、中国科学家屠瑜、2018年诺贝尔生理学或医学奖、詹姆斯·艾利森和本宇佑都曾获得拉斯克医学奖。
<h3>为疾病治疗带来新希望</h3>
在William Keeling，Peter Ratcliffe和Greg Symanza的带领下，越来越多的科学家致力于氧感知机制的研究，从而更清楚地了解哺乳动物细胞如何适应不同的氧气水平。例如，人类和一些动物如何适应高海拔，如何根据氧感知机制微调免疫系统和其他生理活动，如何在胎儿发育过程中通过氧感知机制控制正常的血管形成和胎盘发育，等等。
更有希望的是，对氧感知机制的研究已经扩展到疾病机制和治疗研究。例如，科学家发现，肿瘤细胞中HIF的过表达不仅刺激了促进红细胞合成的EPO的产生，而且还产生了促进葡萄糖摄入的葡萄糖转运蛋白和血管内皮生长因子，以缓解肿瘤细胞过度生长引起的缺氧和能量缺乏。
2004年，基因泰克公司开发的针对肿瘤血管内皮生长因子的抗癌药物阿瓦斯汀获批销售，全球市场价值70亿美元，用于抑制肿瘤内血管生长，使其"饿死"和"死亡"肿瘤，主要用于治疗直肠结肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和卵巢癌。
然而，科学家们目前正在开发用于HIF-1 α过度表达的小分子抑制剂，包括抑制HIF-1 α的mRNA的产生，抑制HIF-1 α蛋白的翻译，促进HIF-1α降解，抑制HIF-1α和ARNT二聚物的形成，以及阻止HIF-1α结合DNA。Enzon Pharmaceuticals开发了一种反义核苷酸药物EZN-2698，可抑制HIF-1 α基因mRNA的产生，临床前试验和I期试验表明，该药物可用作成人无法治愈的晚期实体瘤患者的潜在药物。一些抑制HIF-1α蛋白翻译的小分子药物已成功通过III期临床试验，并被FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌。
南方周末特约作家托博