"這是個人的一小步，但這是人類的一大步" - 第一位登陸月球的宇航員，阿姆斯特朗說。
今天，西雅圖華盛頓大學和斯坦福大學的丹尼爾-阿德裡亞諾·席爾瓦（Daniel-Adriano Silva）、克裡斯托弗·加西亞（K. Christopher Garcia）和大衛·貝克（David Baker）等科學家已經邁出了這麼一小步。他們首次從頭開始實施設計，以合成蛋白質抗癌藥物，一種細胞因子IL-2類似物Neo-2 / 15。這種蛋白質設計政策可以廣泛用于信号蛋白，并将創造更多更好的候選藥物。
Neo-2/15具有與人IL-2相同的氨基酸序列，僅占人IL-2的14%，但保留了IL-2的大部分功能，僅去除了結合CD25的能力，可引起毒副作用。在結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15強烈抑制惡性良性腫瘤生長，甚至完全消除了一些小鼠的惡性良性腫瘤，比天然IL-2s更好地治療它們。該論文發表在《自然》雜志上。
Neo-2/15與IL-2受體結合β亞堿基和γ亞堿基
IL-2在免疫學史上可以說是非常重要的，并且占據了幾個第一：它是第一個克隆的I型細胞因子，第一個解決受體結構的短鍊I型細胞因子，或者第一個被發現通過特定的高親和力受體以生長方式起作用的細胞因子。
此外，IL-2是第一種有效的癌症免疫療法。1984年11月，一名轉移性黑色素瘤患者開始用大劑量的IL-2治療，幾個月後，惡性良性腫瘤在她的全身消失，在接下來的29年裡沒有複發。這也是第一次證明，通過單獨刺激T細胞，有可能完全治愈惡性良性腫瘤。
但在這項試驗中，IL-2也顯示出強烈的毒副作用。IL-2在體内誘導廣泛的毛細血管滲漏綜合征，導緻患者肺間淋溶和體重顯着增加。一半的患者血肌酐升高，三分之二的患者膽紅素升高。
IL-2的作用
這些毒副作用極大地限制了IL-2的使用。研究表明，IL-2的受體由三個亞α組成，β和γ，其中β亞堿基和γ亞堿基與IL-2的組合激活T細胞，産生IL-2的治療效果，而α亞堿基（也稱為CD25）介導IL-2的毒副作用。
另一方面，α亞堿的存在也增強了IL-2和β的結合能力，γ亞堿基約100倍。乍一看，這似乎是一件好事，但α亞堿基主要在免疫抑制Treg細胞上表達，而對CD8+效應T細胞和NK細胞幾乎沒有α亞堿基。使用小劑量的IL-2，幾乎所有的激活都是Treg細胞，它反過來抑制免疫系統。
在臨床試驗中，IL-2長效制劑NKTR-214與納武魯單抗聯合使用，并且納武魯單抗的反應率也有所降低。
為此，許多科學家試圖修改IL-2的結構，使其隻能與β亞堿結合，γ亞堿，而不是與α亞基結合。
為了修飾蛋白質，通常的做法是從天然蛋白質開始，并允許它随機突變，直到找到具有正确特性的突變蛋白質。但這種方法在IL-2上遇到了障礙。畢竟這種方法是讓盲貓殺死老鼠，而IL-2本身并不是很穩定，突變體通常比較不穩定。是時候讓貓睜開眼睛了。
利用X射線晶體衍射，研究人員獲得了IL-2及其受體組合形成的複合物的結構，并仔細分析了IL-2和IL-2受體α，β和γ亞底物之間的互相作用。
利用這些資料，研究人員使用他們自己的蛋白質設計軟體Rosetta設計了40個il-2類似物，這些類似物僅适用于β亞堿基和γ亞堿基，而不是α亞堿基。選擇了22項合成測試，并對其結構進行了微調，以進一步增強其穩定性和有效性。
IL-2的核心是四個α螺旋，天然IL-2（中心）和Neo-2 / 15，這四個α螺旋具有不同的連接配接
最後，研究人員獲得了Neo-2 / 15，這是具有2個受體β的MOST IL-2類似物之一，γ亞堿基的親和力。它與人類中隻有14%的氨基酸和小鼠的24%相同。
在穩定性方面，Neo-2/15在80°C，β γ亞堿基下孵育2小時後仍可與人IL-2受體結合。Neo-2/15 即使在95°C下孵育1小時後也能有效促進T細胞存活。在這些條件下，天然IL-2早已被停用。
接下來，研究人員用結腸癌和黑色素瘤的小鼠模型測試了neo-2 / 15治療。Neo-2/15比IL-2更有效地抑制惡性良性腫瘤生長，甚至留下4隻（10隻）黑色素瘤模型小鼠沒有惡性良性腫瘤。
在結腸癌模型小鼠中，Neo-2/15（紅色）比IL-2（灰色）和未經處理（黑色）更好地抑制惡性良性腫瘤生長（左），
作為一種蛋白質藥物，免疫原性也是一個不容忽視的問題。研究人員每天向健康小鼠（4周）和Holoma小鼠（2周）注射Neo-2/15，但沒有檢測到任何針對Neo-2/15的抗體。隻有加入完整的Ferris佐劑來增強免疫原性，才能産生相應的多克隆抗體，并且這些抗體不會與内源性IL-2發生交叉反應，這仍然有利于安全性。
"30年來，人們一直試圖使IL-2更安全，更有效，但由于天然蛋白質往往不太穩定，是以很難做到這一點，"該論文的主要作者席爾瓦說。因為我們從頭開始設計它，是以我們了解它的所有部分，我們可以繼續改進它，使它更加穩定和活躍。"
"這是第一種新設計的蛋白質，具有非常明顯的抗癌潛力，"該通訊的作者大衛貝克說。這可能是一種新藥，表現比以前更好。"
目前，華盛頓大學已授權Neoleukin Therapeutics對Neo-2 / 15進行進一步研究，以将其用于臨床。
從人類基因組計劃一路走來，人類對自己的了解一步一步來。今天，一種新的功能性蛋白質已經完全人工設計，以滿足您的需求。它也使我們離"上帝"更近了一步。
編輯在絮絮叨叨
從頭開始設計蛋白質，功能類似于天然蛋白質，但隻有14%的序列是相同的。DNA→RNA→蛋白質→功能的路徑似乎至少部分開放。祝大衛·貝克早日獲得諾貝爾獎！
引用：
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本文作者|孔玉凡
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