CLDN18.2簡介
Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白是緊密連接配接蛋白家族成員claudin18的一種異構體，是一種高度選擇性的生物标志物，在正常組織中表達有限，在各種原發性惡性惡性良性腫瘤（如胃癌/胃食管連接配接部（GC/GEJ）癌、乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌和非小細胞肺癌）的發生和發展過程中經常出現異常表達。CLDN18.2參與惡性良性腫瘤細胞的增殖、分化和遷移。最近的研究已經發現CLDN18.2表達是診斷和治療這些惡性良性腫瘤的潛在特異性标志物。
圖1：Claudin 蛋白結構圖
CLDN18.2靶向治療進展
目前，針對CLDN18.2的治療藥物正處在研發階段，其中包括單克隆抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）、雙特異性/三特異性抗體和CAR-T細胞療法等多種類型的治療藥物。
一、針對 claudin18.2 的單克隆抗體
1. 佐妥昔單抗：全球首款獲批的CLDN18.2靶向治療藥物
佐妥昔單抗（Zolbetuximab，VYLOY™）是由安斯泰來制藥集團開發的一種靶向CLDN18.2的單克隆抗體，已在日本獲得準許用于治療CLDN18.2陽性、不可切除、晚期或複發性胃癌患者。是一種特異性結合CLDN18.2的免疫球蛋白G1(IgG1)嵌合單克隆抗體，通過靜脈注射與癌細胞表面的CLDN18.2結合，激活抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)兩種免疫系統途徑，誘導癌細胞死亡。該藥物的準許是基于SPOTLIGHT和GLOW兩項III期臨床試驗的結果，這些試驗證明了Zolbetuximab聯合化療相較于安慰劑加化療能顯著提高患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
表1：佐貝妥昔單抗臨床試驗總結
中文名稱：佐妥昔單抗
英文名稱：Zolbetuximab
商品名：Vyloy
作用靶點：CLDN18.2
日本獲批上市：2024年3月27日在日本獲批上市，其他國家暫未準許上市
中國獲批上市：2023年8月1日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品評審中心（CDE）已受理Zolbetuximab的生物制品上市許可申請（BLA），用于治療胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者。
日本獲批适應症：CLDN18.2陽性、不可切除、晚期或複發性胃癌
研發生産廠家：安斯泰來制藥集團
價格：暫未公布，預計2024年8月公布售價能買到日本版（2024年7月）
2. 奧塞米單抗（Osemitamab）：FDA授予其孤兒藥稱号
奧塞米單抗（TST001）是一種高親和力的靶向CLDN18.2的人源化單克隆抗體，Claudin 18.2是一個泛惡性良性腫瘤的靶點，在多種上皮惡性良性腫瘤當中都有表達，尤其在胃癌和胰腺癌中存在較高的表達。在胰腺癌中，高達50%-60%的患者檢測到Claudin 18.2的高度表達。由北京大學惡性良性腫瘤醫院楊志主任和朱華研究員等人開發。該藥物在異種移植試驗中顯示出強大的抗惡性良性腫瘤活性，并且多項臨床試驗正在進行中。
2022 年 ESMO 大會上送出的初步資料顯示，Osemitamab 聯合卡培他濱和奧沙利鉑一線治療局部晚期或轉移性胃/GEJ 癌患者具有巨大潛力！
結果顯示：在中位随訪 65 天時，15名患者可評估，部分緩解 (PR) 率為 73.3% (n = 11)，疾病控制率高達100% (n = 15)！這意味着所有的晚期胰腺癌患者接受治療全新方案治療後病竈出現不同程度的縮小或控制穩定！
圖2：TST001聯合卡培他濱和奧沙利鉑一線治療局部晚期或轉移性胃癌研究資料圖
二、抗體藥物偶聯物（ADC）
抗體-藥物偶聯物 (ADC) 是一類強大的抗癌治療藥物，可将高細胞毒性分子直接遞送至癌細胞。許多實體瘤和血液系統惡性惡性良性腫瘤患者已使用 ADC 進行治療。
1. CMG901(AZD0901)
CMG901是康諾亞-B在研的靶向Claudin18.2的抗體偶聯藥物。CMG901 是一種靶向 CLDN 18.2 的ADC，由三個部分組成：靶向 CLDN18.2的單克隆抗體、可裂解的連接配接子和強效細胞毒性有效載荷 (MMAE)。CMG901通過其單克隆抗體部分與 Claudin18.2陽性細胞結合。結合後，CMG901 被惡性良性腫瘤細胞内化到溶酶體中并釋放細胞毒性有效載荷，導緻細胞周期停滞和惡性良性腫瘤細胞凋亡。作用機制研究表明，CMG901可通過多種機制導緻惡性良性腫瘤細胞死亡。臨床前研究表明，CMG901可有效殺死胃癌細胞，抗惡性良性腫瘤效力遠強于佐貝妥昔單抗類似物或CMG901未結合抗體。CMG901 在臨床前研究中還表現出良好的耐受性和良好的安全性。CMG-901 已獲FDA準許，用于 GC/GEJ 癌患者的 I 期臨床試驗（NCT04805307）。
2. SYSA-1801
SYSA-180是石藥集團開發的一款CDLN18.2 ADC産品，由靶向CLDN18.2的單克隆抗體(mAb)和單甲基auristatin E (MMAE)通過可切割接頭以DAR為2組合而成。SYSA-1801 是一種靶向 CLDN18.2 的全人源 mAb 加 MMAE 藥物偶聯物。它通常僅在胃粘膜上表達的緊密連接配接蛋白，在胃、胰腺、食管、卵巢、肺和其他實體瘤中過表達。SYSA1801 對胃癌、胰腺癌和肺癌具有優異的體内外活性和良好的安全性，表明它是一種有前途的藥物，在臨床試驗中具有良好的療效。SYSA-1801 已分别獲得美國FDA和中國CDE準許進行臨床試驗（NCT05009966、CTR20211879），用于治療 CLDN18.2 表達的 GC/GEJ 癌和 PC 患者。
3. RC118
RC118是榮昌生物自主研發的創新性抗體偶聯藥物（Antibody-drug conjugates, ADC）。RC118 由重組人源化抗 CLDN18.2 單克隆抗體和單甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 組成，MMAE 是一種強效微管蛋白結合劑，半數最大抑菌濃度 (IC50) 在亞納摩爾範圍内，作為細胞毒性有效載荷，這些因子通過蛋白酶可裂解的連接配接體以優化的藥物-抗體比互相結合。2022年12月，榮昌生物自主研發的創新性抗體偶聯藥物RC118獲得美國食品藥品監督管理局頒發兩項孤兒藥資格認定，分别針對治療胃癌（包括胃食管交界癌）及胰腺癌。
三、針對 claudin18.2 的雙特異性/三特異性抗體
1. 格瑞妥單抗（AMG-910）
AMG-910是一種半衰期延長 (HLE) BiTE（雙特異性 T 細胞接合劑）抗體，旨在接合 CD3 陽性 T 細胞和表達 CLDN18.2 的惡性良性腫瘤細胞。通過與惡性良性腫瘤細胞上的 CLDN18.2 和 T 細胞上的 CD3 結合，AMG-910 可重定向惡性良性腫瘤細胞裂解以殺死惡性良性腫瘤細胞。目前，針對 CLDN18.2 陽性 GC 和 GEJ 腺癌患者的 I 期臨床研究正在進行中 (NCT04260191)。該試驗的适應人群是年齡 18 歲且經組織學或細胞學證明為轉移性或局部晚期不可切除的 CLDN18.2 陽性 GC/GEJ 腺癌的患者。
2.Q-1802
Q-1802 是一種靶向程式性死亡配體 1 (PD-L1) 和 CLDN18.2 的雙特異性抗體。它可以與 CLDN18.2 結合并介導抗體依賴性細胞介導的針對惡性良性腫瘤細胞的細胞毒性。另一方面，識别 PD-L1 的抗體部分會阻斷 PD-1 信号傳導并激活先天免疫和适應性免疫。動物研究表明，Q-1802 可以準确靶向惡性良性腫瘤組織并具有強大的殺傷惡性良性腫瘤細胞功效，揭示了針對 CLDN18.2 表達的晚期實體瘤的新型治療候選藥物。已在晚期實體瘤患者中啟動 I 期臨床試驗 (NCT04856150)，結果尚待确定。
四、CAR-T細胞療法
1. CT041：首個針對CLDN18.2的CAR-T細胞療法
CT041是一種靶向CLDN18.2的自體CAR-T細胞療法，由科濟藥業開發，它是科濟藥業自主研發的全球首個針對CLDN18.2的自體CAR-T候選産品。自2019年首次亮相以來，CT041以其顯著的療效展現了消化系統惡性良性腫瘤的良好治療前景。2022年，CT041在多項臨床試驗中取得了積極結果，尤其是在胃/食管交界癌亞組中，客觀緩解率高達60%，且大多數患者病情穩定，惡性良性腫瘤有不同程度的縮小。目前處于Ⅱ期臨床試驗中。CT041在治療CLDN18.2陽性胃腸道惡性良性腫瘤方面顯示出積極的療效，并且安全性可控。
2.LY011
LY011 是一種抗 CLDN18.2 第三代 CAR-T 細胞産品，由同種異體 T 淋巴細胞制備而成，這些淋巴細胞經過基因改造，利用慢病毒載體技術靶向惡性良性腫瘤相關抗原 (TAA) CLDN18.2，具有潛在的免疫刺激和抗惡性良性腫瘤活性。給藥後，LY011 特異性識别并結合表達 CLDN18.2 的惡性良性腫瘤細胞，進而通過特異性細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 介導殺死表達 CLDN18.2 的惡性良性腫瘤細胞。目前，有兩項針對 CLDN18.2 陽性 PC 和晚期 GC 患者的 I 期臨床試驗（NCT04966143 和 NCT04977193）正在進行中。根據2021年1月31日的報告，4例晚期惡性實體瘤患者（3例胃癌、1例胰腺癌）已完成DLT觀察期并接受首次藥物治療。按照RECIST 1.1評價标準，4例受試者中，最佳療效為2例疾病緩解（PR），2例疾病穩定（SD）。報告釋出時，總ORR為50.0%，總疾病控制率（DCR）為100%。
3. LCAR-C18S
LCAR-C18S是由南京傳奇生物科技股份有限公司開發的靶向 CLDN18.2 的 CAR-T 細胞療法。該療法已進入治療 GC 和 PC 的 I 期臨床試驗（NCT04467853，也稱為 BM2L201910），以确定其安全性、耐受性和有效性。此外，其他公司還開發了更多候選藥物，這些藥物正處于臨床前或早期臨床研究階段，臨床研究結果尚待公布。
總 結
針對CLDN18.2的治療藥物正處于快速發展之中，涉及單克隆抗體、ADC和CAR-T細胞療法等多種類型。這些藥物在臨床試驗中顯示出較好的療效和安全性，預示着CLDN18.2靶向治療将為胃癌等惡性惡性良性腫瘤患者帶來新的希望。
溫馨提示：本文涉及醫療内容為普遍适用性建議，僅供學習和參考，最終意見以臨床醫師診斷為準。