CLDN18.2简介
Claudin18.2（CLDN18.2）蛋白是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种异构体，是一种高度选择性的生物标志物，在正常组织中表达有限，在各种原发性恶性肿瘤（如胃癌/胃食管连接部（GC/GEJ）癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌和非小细胞肺癌）的发生和发展过程中经常出现异常表达。CLDN18.2参与肿瘤细胞的增殖、分化和迁移。最近的研究已经发现CLDN18.2表达是诊断和治疗这些肿瘤的潜在特异性标志物。
图1：Claudin 蛋白结构图
CLDN18.2靶向治疗进展
目前，针对CLDN18.2的治疗药物正处在研发阶段，其中包括单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性/三特异性抗体和CAR-T细胞疗法等多种类型的治疗药物。
一、针对 claudin18.2 的单克隆抗体
1. 佐妥昔单抗：全球首款获批的CLDN18.2靶向治疗药物
佐妥昔单抗（Zolbetuximab，VYLOY™）是由安斯泰来制药集团开发的一种靶向CLDN18.2的单克隆抗体，已在日本获得批准用于治疗CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者。是一种特异性结合CLDN18.2的免疫球蛋白G1(IgG1)嵌合单克隆抗体，通过静脉注射与癌细胞表面的CLDN18.2结合，激活抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)两种免疫系统途径，诱导癌细胞死亡。该药物的批准是基于SPOTLIGHT和GLOW两项III期临床试验的结果，这些试验证明了Zolbetuximab联合化疗相较于安慰剂加化疗能显著提高患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
表1：佐贝妥昔单抗临床试验总结
中文名称：佐妥昔单抗
英文名称：Zolbetuximab
商品名：Vyloy
作用靶点：CLDN18.2
日本获批上市：2024年3月27日在日本获批上市，其他国家暂未批准上市
中国获批上市：2023年8月1日，中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）已受理Zolbetuximab的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗胃癌或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者。
日本获批适应症：CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌
研发生产厂家：安斯泰来制药集团
价格：暂未公布，预计2024年8月公布售价能买到日本版（2024年7月）
2. 奥塞米单抗（Osemitamab）：FDA授予其孤儿药称号
奥塞米单抗（TST001）是一种高亲和力的靶向CLDN18.2的人源化单克隆抗体，Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点，在多种上皮肿瘤当中都有表达，尤其在胃癌和胰腺癌中存在较高的表达。在胰腺癌中，高达50%-60%的患者检测到Claudin 18.2的高度表达。由北京大学肿瘤医院杨志主任和朱华研究员等人开发。该药物在异种移植试验中显示出强大的抗肿瘤活性，并且多项临床试验正在进行中。
2022 年 ESMO 大会上提交的初步数据显示，Osemitamab 联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗局部晚期或转移性胃/GEJ 癌患者具有巨大潜力！
结果显示：在中位随访 65 天时，15名患者可评估，部分缓解 (PR) 率为 73.3% (n = 11)，疾病控制率高达100% (n = 15)！这意味着所有的晚期胰腺癌患者接受治疗全新方案治疗后病灶出现不同程度的缩小或控制稳定！
图2：TST001联合卡培他滨和奥沙利铂一线治疗局部晚期或转移性胃癌研究数据图
二、抗体药物偶联物（ADC）
抗体-药物偶联物 (ADC) 是一类强大的抗癌治疗药物，可将高细胞毒性分子直接递送至癌细胞。许多实体瘤和血液系统恶性肿瘤患者已使用 ADC 进行治疗。
1. CMG901(AZD0901)
CMG901是康诺亚-B在研的靶向Claudin18.2的抗体偶联药物。CMG901 是一种靶向 CLDN 18.2 的ADC，由三个部分组成：靶向 CLDN18.2的单克隆抗体、可裂解的连接子和强效细胞毒性有效载荷 (MMAE)。CMG901通过其单克隆抗体部分与 Claudin18.2阳性细胞结合。结合后，CMG901 被肿瘤细胞内化到溶酶体中并释放细胞毒性有效载荷，导致细胞周期停滞和肿瘤细胞凋亡。作用机制研究表明，CMG901可通过多种机制导致肿瘤细胞死亡。临床前研究表明，CMG901可有效杀死胃癌细胞，抗肿瘤效力远强于佐贝妥昔单抗类似物或CMG901未结合抗体。CMG901 在临床前研究中还表现出良好的耐受性和良好的安全性。CMG-901 已获FDA批准，用于 GC/GEJ 癌患者的 I 期临床试验（NCT04805307）。
2. SYSA-1801
SYSA-180是石药集团开发的一款CDLN18.2 ADC产品，由靶向CLDN18.2的单克隆抗体(mAb)和单甲基auristatin E (MMAE)通过可切割接头以DAR为2组合而成。SYSA-1801 是一种靶向 CLDN18.2 的全人源 mAb 加 MMAE 药物偶联物。它通常仅在胃粘膜上表达的紧密连接蛋白，在胃、胰腺、食管、卵巢、肺和其他实体瘤中过表达。SYSA1801 对胃癌、胰腺癌和肺癌具有优异的体内外活性和良好的安全性，表明它是一种有前途的药物，在临床试验中具有良好的疗效。SYSA-1801 已分别获得美国FDA和中国CDE批准进行临床试验（NCT05009966、CTR20211879），用于治疗 CLDN18.2 表达的 GC/GEJ 癌和 PC 患者。
3. RC118
RC118是荣昌生物自主研发的创新性抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）。RC118 由重组人源化抗 CLDN18.2 单克隆抗体和单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 组成，MMAE 是一种强效微管蛋白结合剂，半数最大抑菌浓度 (IC50) 在亚纳摩尔范围内，作为细胞毒性有效载荷，这些因子通过蛋白酶可裂解的连接体以优化的药物-抗体比相互结合。2022年12月，荣昌生物自主研发的创新性抗体偶联药物RC118获得美国食品药品监督管理局颁发两项孤儿药资格认定，分别针对治疗胃癌（包括胃食管交界癌）及胰腺癌。
三、针对 claudin18.2 的双特异性/三特异性抗体
1. 格瑞妥单抗（AMG-910）
AMG-910是一种半衰期延长 (HLE) BiTE（双特异性 T 细胞接合剂）抗体，旨在接合 CD3 阳性 T 细胞和表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞。通过与肿瘤细胞上的 CLDN18.2 和 T 细胞上的 CD3 结合，AMG-910 可重定向肿瘤细胞裂解以杀死肿瘤细胞。目前，针对 CLDN18.2 阳性 GC 和 GEJ 腺癌患者的 I 期临床研究正在进行中 (NCT04260191)。该试验的适应人群是年龄 18 岁且经组织学或细胞学证实为转移性或局部晚期不可切除的 CLDN18.2 阳性 GC/GEJ 腺癌的患者。
2.Q-1802
Q-1802 是一种靶向程序性死亡配体 1 (PD-L1) 和 CLDN18.2 的双特异性抗体。它可以与 CLDN18.2 结合并介导抗体依赖性细胞介导的针对肿瘤细胞的细胞毒性。另一方面，识别 PD-L1 的抗体部分会阻断 PD-1 信号传导并激活先天免疫和适应性免疫。动物研究表明，Q-1802 可以准确靶向肿瘤组织并具有强大的杀伤肿瘤细胞功效，揭示了针对 CLDN18.2 表达的晚期实体瘤的新型治疗候选药物。已在晚期实体瘤患者中启动 I 期临床试验 (NCT04856150)，结果尚待确定。
四、CAR-T细胞疗法
1. CT041：首个针对CLDN18.2的CAR-T细胞疗法
CT041是一种靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞疗法，由科济药业开发，它是科济药业自主研发的全球首个针对CLDN18.2的自体CAR-T候选产品。自2019年首次亮相以来，CT041以其显著的疗效展现了消化系统肿瘤的良好治疗前景。2022年，CT041在多项临床试验中取得了积极结果，尤其是在胃/食管交界癌亚组中，客观缓解率高达60%，且大多数患者病情稳定，肿瘤有不同程度的缩小。目前处于Ⅱ期临床试验中。CT041在治疗CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤方面显示出积极的疗效，并且安全性可控。
2.LY011
LY011 是一种抗 CLDN18.2 第三代 CAR-T 细胞产品，由同种异体 T 淋巴细胞制备而成，这些淋巴细胞经过基因改造，利用慢病毒载体技术靶向肿瘤相关抗原 (TAA) CLDN18.2，具有潜在的免疫刺激和抗肿瘤活性。给药后，LY011 特异性识别并结合表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞，从而通过特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 介导杀死表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞。目前，有两项针对 CLDN18.2 阳性 PC 和晚期 GC 患者的 I 期临床试验（NCT04966143 和 NCT04977193）正在进行中。根据2021年1月31日的报告，4例晚期恶性实体瘤患者（3例胃癌、1例胰腺癌）已完成DLT观察期并接受首次药物治疗。按照RECIST 1.1评价标准，4例受试者中，最佳疗效为2例疾病缓解（PR），2例疾病稳定（SD）。报告发布时，总ORR为50.0%，总疾病控制率（DCR）为100%。
3. LCAR-C18S
LCAR-C18S是由南京传奇生物科技股份有限公司开发的靶向 CLDN18.2 的 CAR-T 细胞疗法。该疗法已进入治疗 GC 和 PC 的 I 期临床试验（NCT04467853，也称为 BM2L201910），以确定其安全性、耐受性和有效性。此外，其他公司还开发了更多候选药物，这些药物正处于临床前或早期临床研究阶段，临床研究结果尚待公布。
总 结
针对CLDN18.2的治疗药物正处于快速发展之中，涉及单克隆抗体、ADC和CAR-T细胞疗法等多种类型。这些药物在临床试验中显示出较好的疗效和安全性，预示着CLDN18.2靶向治疗将为胃癌等恶性肿瘤患者带来新的希望。
温馨提示：本文涉及医疗内容为普遍适用性建议，仅供学习和参考，最终意见以临床医师诊断为准。