編者按：目前EGFR-TKIs顯著改善了EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的治療格局，EGFR-TKIs單藥已成為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線标準選擇。但随着基因檢測技術如二代測序（NGS）水準的提高，除EGFR基因突變外，合并有其他基因突變的患者越來越多的被檢出。目前對于EGFR共突變NSCLC患者的治療存在一些争議，指南也未對EGFR陽性合并共突變患者的治療做出規範化推薦。研究表明，部分EGFR共突變對肺癌的生物學行為有重要影響，同時對EGFR-TKI單藥的療效有明顯影響，對于EGFR陽性合并共突變NSCLC患者的治療選擇仍然是臨床中的難題。
本期「專家組稿」由北京大學惡性良性腫瘤醫院雲南醫院李高峰教授擔任執行主編，與曲靖市第二人民醫院心胸外科羅詳沖醫生共同分享《EGFR基因共突變晚期NSCLC患者一線治療政策最全總結》，為醫者和患者提供更多參考。
講者介紹
李高峰
北京大學惡性良性腫瘤醫院雲南醫院（雲南省惡性良性腫瘤醫院、昆明醫科大學第三附屬醫院）副院長
博士研究所學生導師、博士後合作導師、二級教授、主任醫師
雲南健康衛士、省科協優秀學會工作者
雲南省轉化醫學學會會長
雲南省抗癌協會副理事長
雲南省醫學會胸心血管外科學分會主任委員
雲南省抗癌協會胸部惡性良性腫瘤微創治療專業委員會主任委員
雲南省預防醫學會常務理事兼肺癌專業委員會主任委員
國際肺癌研究協會會員
中國抗癌協會縱隔惡性良性腫瘤專業委員會常務委員
中華醫學會胸心血管外科學分會胸腔鏡外科學組委員
中國醫院協會醫療聯合體工作委員會委員
全國肺癌MDT專家委員會成員
全國優秀科技工作者、享受國務院特殊津貼專家
全國五一勞動獎章獲得者、雲南省醫學領軍人才、雲嶺名醫
雲南省有突出貢獻優秀專業技術人才、省委聯系專家
羅詳沖
曲靖市第二人民醫院心胸外科，碩士研究所學生，主治醫師
雲南省轉化醫學學會胸部惡性良性腫瘤分會委員
雲南省肺癌精準治療委員會委員
雲南省預防醫學會肺癌專業委員會委員
以第一作者發表24篇論文，其中SCI2篇，中文北大核心8篇，科技核心10篇，參編著作1本，主持3項科研課題。
題目：EGFR基因共突變晚期NSCLC患者一線治療政策最全總結
◾ 作者：羅詳沖
◾ 執行主編：李高峰
一、EGFR與TP53共突變
TP53基因是一種位于17号染色體短臂17p13.1上的抑癌基因，參與調節DNA損傷與修複，誘導細胞凋亡與衰老，抑制惡性良性腫瘤的發生發展以及惡性良性腫瘤血管形成等過程[1]。在NSCLC患者中，TP53突變是EGFR最常見共突變類型，約50%～65%的EGFR突變陽性患者中可檢測到TP53共突變。TP53的突變包括錯義、沉默、架構轉換(插入與删除)及無意義突變，其中錯義突變為TP53最常見突變類型，其多發生于外顯子5-8[2]（圖1）。TP53突變部位在不同類型的EGFR突變中不同，TP53外顯子5突變常發生于EGFR 21外顯子L861Q的患者中，而TP53外顯子7突變則常發生于在EGFR外顯子19del的患者中[3]。
圖1[2]：（ATP53突變圖和（B）EGFR突變位點在共突變患者中的分布
研究表明[4]，與TP53野生型相比，合并TP53突變的EGFR陽性NSCLC患者顯示出更短的PFS和OS，且會降低NSCLC患者接受EGFR-TKIs的治療療效，預後不佳（圖2）。造成EGFR與TP53共突變靶向治療效果不佳的原因為容易發生小細胞肺癌（SCLC）轉化和介導EGFR-TKIs獲得性耐藥的發生等[5]。
圖2[4]：EGFR/TP53共突變患者接受EGFR-TKIs治療的PFS和OS
研究發現，對于EGFR與TP53共突變的NSCLC患者更優的治療政策為聯合治療，而非單藥EGFR-TKI治療。聯合治療政策可選擇如下：
①靶向聯合化療：基于FLAURA2研究的驚豔資料證明了奧希替尼聯合化療治療EGFR敏感突變晚期NSCLC患者明顯優于單藥奧希替尼治療，為共突變及預後差的靶向治療探索帶來啟發。一項回顧性研究納入95例EGFR/TP53共突變患者[6]，結果顯示，與EGFR-TKIs單藥相比，EGFR-TKIs聯合化療可顯著改善EGFR/TP53共突變晚期NSCLC患者的ORR和TTP，聯合治療組和EGFR-TKIs單藥組的ORR和TTP分别為 55.9%和34.4%（P<0.05）以及16.1個月和11.1個月（P<0.05）。與此同時，多項類似臨床研究都驗證了EGFR-TKIs聯合化療可顯著改善EGFR與TP53共突變患者的臨床獲益，靶向聯合化療可作為EGFR與TP53共突變患者的潛在治療選擇[7-8]，期待大樣本的前瞻性臨床研究。
②靶向聯合抗血管生成藥物：ACTIVE研究證明了阿帕替尼+吉非替尼可改善EGFR與TP53共突變患者的PFS[9]；RELAY研究證明了雷莫蘆單抗+厄洛替尼可提升EGFR與TP53共突變患者的PFS和DOR[10]；ALTER-L004研究證明了埃克替尼+安羅替尼可提高EGFR與TP53共突變患者的ORR和DCR[11]。由此可見，靶向聯合抗血管生成藥物有望成為EGFR與TP53共突變患者治療的新選擇，也是未來需要繼續探索的方向。
③免疫治療：研究表明，TP53突變的惡性良性腫瘤顯著高表達PD-L1，且惡性良性腫瘤突變負荷（TMB）和拷貝數變異負荷（CNA）均升高，高表達PD-L1和EGFR與TP53共突變顯著相關，而單獨的EGFR突變與高PD-L1表達無關，這解釋了為什麼僅具有EGFR突變的晚期NSCLC患者對免疫治療反應不佳，而EGFR/TP53共突變的患者可能受益于抗PD-1/PD-L1治療。多項臨床研究也顯示，EGFR/TP53共突變的NSCLC患者可以從免疫治療中獲益[12]。
二、EGFR與PIK3CA共突變
PIK3CA基因位于染色體3q26.3上，含有20個外顯子，其突變可激活下遊PI3K/AKT/mTOR信号通路而介導肺癌的發生與發展。研究表明[13-14]，PIK3CA在NSCLC中突變機率約2-5%，其中肺鱗癌突變機率大于肺腺癌。PIK3CA突變主要發生在外顯子9（E545K、E545Q、E545G、E545A、Q546R、E542K和T536I）和外顯子20（H1047R、H1047L、M1043L、G1007R和Y1021C）（圖3），其中E545K和H1047R是最常見的突變位點。研究已證明，在NSCLC中PIK3CA突變常與其他緻癌驅動因子突變共存，尤其是EGFR和KRAS，EGFR與PIK3CA共突變機率約3.5％[13]。
圖3[14]：（A）PIK3CA突變和（B）EGFR突變位點在共突變患者中的分布
值得注意的是，PIK3CA突變已被證明是導緻肺癌患者對EGFR-TKIs耐藥的機制之一。多項回顧性研究表明[14-15]，相對于EGFR單突變，EGFR與PIK3CA共突變的NSCLC患者接受EGFR-TKIs治療的PFS和OS更短，預後更差（圖4），但目前仍缺乏大樣本前瞻性臨床證明。
圖4[14]：EGFR/PIK3CA共突變患者接受EGFR-TKIs治療的TTP和OS
基于目前現有的證據，針對EGFR/PIK3CA共突變的NSCLC患者的治療政策如下：
①靶向聯合化療：EGFR-TKIs與化療的聯用可能會通過不同的途徑産生協同作用而導緻耐藥性的延遲，回顧性研究已證明[16]，與單用奧希替尼相比，奧希替尼聯合化療可顯著改善EGFR/PIK3CA共突變晚期NSCLC患者的PFS。
②靶向聯合PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制劑：理論上，EGFR抑制劑阻礙EGFR活性，而PI3K/AKT/mTOR途徑抑制劑作用于 PI3K/AKT/mTOR途徑，這些途徑可能在抑制惡性良性腫瘤細胞增殖、克服單一靶點所面臨的耐藥以及延長OS方面進行協作。目前EGFR-TKIs聯合 PI3K抑制劑如厄洛替尼+LY294002、厄洛替尼+BKM120、厄洛替尼+Pilaralisib；EGFR-TKIs聯合AKT抑制劑如厄洛替尼+MK-2206；EGFR-TKIs聯合mTOR抑制劑如EGFR-TKIs+Everolimus；EGFR-TKIs聯合PI3K/mTOR雙重抑制劑如厄洛替尼+XL765等方面臨床研究均尚在探索階段，期待後續結果。
③靶向聯合抗血管生成藥物：RELAY研究證明了雷莫蘆單抗+厄洛替尼可提升EGFR/PIK3CA共突變患者的PFS，然而EGFR-TKIs聯合安羅替尼或阿帕替尼治療EGFR/PIK3CA共突NSCLC僅為個案病例，病例有限，仍需進一步探索。
三、EGFR與ALK共突變
研究已表明，ALK重排NSCLC總數約為3%~5%，并通過激活下遊信号如Ras/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT通路而介導肺癌的增殖、遷移和轉移。早期研究發現，EGFR突變和ALK重排的發生互相排斥，但随着檢測技術的提高發現存在EGFR/ALK重排共突變的NSCLC患者，其發生率約為0.45%~1.6%，占EGFR突變的3.9%~13.6%，占ALK重排的 15.4%~18.8%[3]，其中，EML4-ALK/EGFR共突變患者發生率低于非EML4-ALK/EGFR共突變患者[17]。
目前EGFR/ALK共突變的分子機制尚未明确研究認為EGFR/ALK共突變的患者惡性良性腫瘤組織存在高度異質性即兩種突變可發生于不同的惡性良性腫瘤細胞中，也可發生于同一惡性良性腫瘤細胞内，惡性良性腫瘤異質性的不同，臨床治療方案選擇及臨床獲益也不同。鑒于現有的證據，針對EGFR/ALK共突變的 NSCLC患者的治療政策如下：
①單藥靶向藥物序貫治療：部分研究表明EGFR-TKIs一線治療 EGFR/ALK共突變的NSCLC患者優于ALK-TKIs[18-20](圖5)；另一些研究表明ALK-TKIs一線治療EGFR/ALK共突變的NSCLC患者優于EGFR-TKIs[21](圖6)，是以，如何選擇一線治療方案尚缺乏統一的共識。基于惡性良性腫瘤異質性的存在，可根據檢測EGFR和ALK基因突變豐度和EGFR和ALK磷酸化的水準來選擇治療方案，即EGFR低豐度患者優選ALK-TKIs，EGFR高豐度患者優選EGFR-TKIs；EGFR磷酸化水準高于ALK磷酸化患者優選EGFR-TKIs，EGFR磷酸化水準低于ALK磷酸化患者優選ALK-TKIs。兩種靶向藥物序貫治療為最優方案，當選擇EGFR-TKIs/ALK-TKIs一線治療耐藥後再選擇另一種靶向藥物[22]。
②雙靶向藥物同時治療：理論上，可同時選擇使用EGFR-TKIs和ALK-TKIs一線治療EGFR/ALK共突變的NSCLC患者，但考慮藥物不良反應的疊加及藥物經濟性問題，兩種靶向藥物同時使用得慎重考慮。
圖5[20]：EGFR-TKIs一線治療EGFR/ALK共突變的NSCLC患者優于ALK-TKIs
圖6[21]：ALK-TKIs一線治療EGFR/ALK共突變的NSCLC患者優于EGFR-TKIs
四、EGFR與KRAS共突變
KRAS是RAS基因亞型中最常見的緻癌基因，當KRAS基因突變時，可持續激活下遊的PI3K-AKT-mTOR及Ras-Raf-MEK-ERK信号通路而介導惡性良性腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，促進惡性良性腫瘤的發生和發展。KRAS突變存在于32%的肺腺癌和4%的鱗狀細胞肺癌中，其最常見的KRAS突變位點是KRASG12C，占全部KRAS突變的40%，其他位點還包括G12D、G12V、G12A、G12R和G12S等[23]。通常認為，KRAS與EGFR突變互相排斥，但目前研究報道發現5.8%~35.8%的NSCLC患者存在 EGFR/KRAS共突變現象[24]。
對于EGFR突變無疑可選擇EGFR-TKIs，而KRAS突變的靶向治療仍然是目前治療的瓶頸，無論是ASCO、ESMO還是CSCO，KRAS抑制劑的研究依然是KRAS靶點的明星，雖然很多KRAS抑制劑初步研究結果是喜人的，但到臨床獲批至臨床廣泛使用還需要進一步臨床研究來佐證與支援。針對EGFR/KRAS共突變患者，目前的病例及研究較少，既往研究表明，KRAS突變會降低EGFR-TKIs的敏感性，進而降低治療的PFS和OS[25]，可以預見的是聯合治療才是未來最優政策。
基于目前藥物可及性和證據，針對EGFR/KRAS共突變的NSCLC患者的治療政策如下：
①單藥靶向治療：鑒于藥物可及性，可首先選擇單藥EGFR-TKIs，部分患者仍然可從EGFR-TKIs中獲益，若出現進展後再考慮後線治療如 KRAS抑制劑或免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物+化療等。
②雙靶治療：若患者KRAS突變靶點為G12C位點，相應抑制劑如 Sotorasib（AM510）及Adagrasib（MRTX849）已取得良好的療效。目前，使用EGFR-TKIs聯合KRAS抑制劑療效及安全性仍未知，在 2024ASCO年會上，KRASG12C抑制劑fulzerasib（GFH925）聯合 EGFR抑制劑西妥昔單抗一線治療NSCLC的II期臨床研究獲得了80%的ORR和100%的DCR[26]，提示我們KRAS抑制劑聯合EGFR抑制劑治療EGFR/KRAS共突變的NSCLC患者的可行性。
五、EGFR與MET擴增共突變
MET基因異常可以激活下遊信号通路RAS/RAF/MAP和 PI3K/AKT/mTOR而導緻惡性良性腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲，MET基因異常主要包括：MET14外顯子跳突、MET擴增及MET融合等。MET擴增是指MET基因的拷貝數增加包括多體和局部擴增兩種形式，其既可作為原發性驅動基因，也可作為繼發性驅動基因，繼發性MET擴增已被認為是EGFR-TKIs獲得性耐藥的常見機制之一。資料顯示，原發性MET基因擴增占NSCLC的1%~5%，而EGFR/MET擴增共突變的機率約3%[27]。
研究顯示，EGFR/MET擴增共突變會降低EGFR-TKIs治療的敏感性，MET擴增可通過激活旁路通路而介導EGFR-TKIs産生耐藥性，克服這種耐藥性的有效政策是EGFR-TKIs聯合MET-TKIs。
目前現有證據表明，針對EGFR/MET擴增共突變的NSCLC患者的治療政策為EGFR-TKIs聯合MET-TKIs。一項回顧性研究表明[28]，EGFR-TKIs聯合克唑替尼治療EGFR/MET擴增共突NSCLC患者顯示出良好的療效。奧希替尼聯合賽沃替尼在治療EGFR/MET擴增共突NSCLC患者個案報道中也顯示出驚人的療效，FLOWERS研究和SANOVO研究也均在開展，旨在探索奧希替尼聯合賽沃替尼用于EGFR合并原發MET擴增NSCLC患者的療效，期待後續結果。
六、EGFR與PTEN共突變
PTEN屬于惡性良性腫瘤抑制基因，參與編碼PTEN蛋白，當蛋白質水準下調，雜合性缺失和表觀遺傳沉默等導緻PTEN蛋白失活并激活PI3K/AKT信号通路而促進惡性良性腫瘤細胞的增殖。PTEN缺失發生在NSCLC中的機率約占40%以上，EGFR基因與PTEN缺失共突變較少見，尚無資料統計。
已有研究表明，PTEN缺失與臨床不良預後相關，同時會降低EGFR-TKIs治療的敏感性[29]。研究發現，EGFR突變合并PTEN缺失的患者接受 EGFR-TKIs治療的PFS和OS短于僅發生EGFR突變的患者，同時PTEN缺失和PTEN低蛋白表達是EGFR-TKIs治療的預後不良獨立影響因素[30](圖7)。然而，高PTEN表達水準與OS延長有關[31]。
圖7[30]：EGFR/PTEN缺失共突變患者接受EGFR-TKIs治療的PFS和OS
目前由于缺乏個案報道、回顧性分析以及前瞻性臨床研究的證據支援，難以對EGFR/PTEN共突變患者做出更好的方案選擇，單藥選擇EGFR-TKIs是目前可及的治療方案，相信随着研究的深入，臨床決策會得到優化。
總結
綜上所述，針對EGFR共突變人群進行優化方案探索時，不同的EGFR共突變人群應明白使用單靶治療、靶向聯合化療、靶向聯合抗血管生成藥物、雙靶序貫治療以及雙靶同時治療等不同治療政策，不能局限于隻用EGFR-TKIs而縮短了患者的PFS和OS。在此基礎上，應進一步探究聯合治療的機制和如何篩選優勢人群，不能把不同手段的治療胡亂疊加，影響療效的同時增加了副反應，降低患者的臨床獲益。
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