編者按：循環惡性良性腫瘤DNA（ctDNA）在惡性良性腫瘤診斷治療中具有重要的應用價值。今日，我們與大家分享一項可切除早期NSCLC 術前血ctDNA隊列研究的分析結果。此研究基于800餘例術前血的檢測結果，為大家呈現了基線ctDNA的臨床預測與預後價值。衆所周知，ctDNA目前仍然存在許許多多有待解決的問題，例如panel的選擇（固定化/個體化定制）、技術标準的推薦、連續性檢測結果的臨床價值與實際臨床應用的推薦級别等。針對這些關鍵問題，本研究提供了一些有價值的見解，特别是在早期NSCLC患者的治療中，基線ctDNA檢測的應用前景尤為廣闊，值得我們深入探讨和期待。
Clinical Utility of Tumor-Naïve Pre-surgical ctDNA Detection in Early-stage NSCLC
Tae Hee Hong, Soohyun Hwang, Abhijit Dasgupta, Chris Abbosh, Tiffany Hung, Jörg Bredno, Jill Walker, Xiaojin Shi, Tsveta Milenkova, Leora Horn, Joon Young Choi, Ho Yun Lee, Jong Ho Cho, Yong Soo Choi, Young Mog Shim, Shoujie Chai, Kate Rhodes, Manami Roychowdhury-Saha, Darren Hodgson, Hong Kwan Kim, Myung-Ju Ahn
Purpose: The use of tumor-informed circulating tumor DNA (ctDNA) testing in early-stage patients before surgery is limited mainly due to restricted tissue access and extended turnaround times. This study aimed to evaluate the clinical value of a tumor-naïve, methylation-based cell-free DNA assay in a large cohort of patients with resected non-small cell lung cancer (NSCLC).
背景：手術前對早期患者進行惡性良性腫瘤源-循環惡性良性腫瘤DNA（ctDNA）檢測的使用受到限制，主要是由于組織擷取受限和轉診時間延長。這項研究旨在基于大樣本隊列評估基于甲基化的惡性良性腫瘤處治cfDNA檢測在可切除的非小細胞肺癌（SOC）患者中的臨床價值。
METHODS: We analyzed pre-surgical plasma samples from 895 patients with EGFR and ALK-wild-type, clinical stage I or II NSCLC. The ctDNA status was evaluated for its prognostic significance in relation to tumor volume, metabolic activity, histology, histological subtypes, and clinical-to-pathological TNM upstaging.
方法：我們分析了895名EGFR和ALK野生型、臨床I期或II期非小細胞肺癌患者的手術前血漿樣本。評估了ctDNA狀态與惡性良性腫瘤體積、代謝活性、組織學、組織學亞型和臨床到病理TNM分期上調相關的預後意義。
RESULTS: Pre-surgical ctDNA detection was observed in 55 out of 414 (13%) patients with clinical stage I lung adenocarcinoma (LUAD) and was associated with poor recurrence-free survival (RFS) (2-year RFS 69% versus 91%; log-rank P<0.001), approaching that of clinical stage II LUAD. Pre-surgical ctDNA detection was not prognostic in patients with clinical stage II LUAD or non-LUAD. Within LUAD, tumor volume and positron emission tomography avidity interacted to predict pre-surgical ctDNA detection. Moreover, pre-surgical ctDNA detection was predictive of the post-surgical discovery of IASLC G3 tumors (P<0.001) and pathological TNM upstaging (P<0.001). Notably, pre-surgical ctDNA detection strongly correlated with higher PD-L1 expression in tumors (positive rates 28% vs. 55%, P<0.001), identifying a subgroup likely to benefit from anti-PD-(L)-1 therapies.
結果：在414名臨床I期肺腺癌（LUAD）患者中，55名（13%）觀察到了手術前ctDNA檢測，并與無複發生存率（RFS）差相關（2年RFS 69% vs 91%; log rank P<0.001），接近臨床II期LUAD。對于臨床II期LUAD或非LUAD患者，手術前ctDNA檢測沒有預後。在LUAD中，惡性良性腫瘤體積和正電子發射斷層掃描的代謝活性的互相作用來預測手術前的ctDNA檢測。此外，手術前ctDNA檢測可預測手術後發現IASLC G3惡性良性腫瘤（P<0.001）和病理性TNI上調（P<0.001）。值得注意的是，手術前ctDNA檢測與惡性良性腫瘤中更高的PD-L1表達密切相關（陽性率28% vs 55%，P<0.001），進而确定了一個可能受益于抗PD-（L）-1療法的亞組。
CONCLUSION: These findings support the integration of ctDNA testing into routine diagnostic workflows in early-stage NSCLC without the need of tumor tissue profiling. Furthermore, it is clinically useful in identifying high-risk patients who might benefit from innovative treatments, including neoadjuvant immune checkpoint inhibitors.
結論：這些發現支援将ctDNA檢測整合到早期非小細胞肺癌的正常診斷工作流程中，而無需惡性良性腫瘤組織分析。此外，它對于識别可能受益于新型治療（包括新輔助免疫檢查點抑制劑）的高危患者具有臨床意義。
學習筆記
先來了解下專家的觀點，回顧下領域内的經典研究。
研究細節
①研究由南韓學者開展（ps有點懷疑是不是财閥家搞學術的兒子做得。。。。），收集了三星醫療中心自2014-2020年期間的臨床I-II期NSCLC術前血樣，由于術前組織樣本擷取難度大、惡性良性腫瘤的異質性，采用tumor-naive targeted cfDNA methylation assay方式檢測。
②研究竭盡所能地探索了ctDNA在早期肺癌中與各種臨床病理因素、預後的關聯。僅基于單次基線血，做出這樣的結果其實已經比較不錯了。其中的很多資料為後續研究的樣本量估算和設計提供了寶貴的基礎。
③抛開結果，文章結構上整體割裂感很強。并不是一個具有系統子產品化的story，特别是CTR部分沒有和tumor volume/PET部分整合在一起，也沒有做clinical utility的對比分析（甚至沒有肺葉和亞肺葉的基線資訊）和臨床決策推薦（可能是結果不如意）。分析視角上是強調了現有臨床證據下ctDNA的分層作用。最後一個部分強行套在PD-L1上的分析讀起來是真的非常勉強，脫離生物學機制談應用基本就是水内容了。Extended Data Fig. 4 還标的WHO Grade。
再好的工具也要找到合适的場景
多數前瞻性研究為確定具有足夠的分析角度，都會選擇長程ctDNA而不是單次檢測的結果來與結局進行分析。
版權聲明
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