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諸多研究證明，奧拉帕利可為PSR卵巢癌全人群患者帶來顯著獲益。
關鍵資訊：
卵巢癌作為死亡率最高的婦科惡性惡性良性腫瘤，大多數患者确診時已是晚期，且極易複發，全球首個PARPi奧拉帕利的問世，革新了卵巢癌治療模式。奧拉帕利在PSR卵巢癌領域經曆多年探索，多個臨床研究證明可使PSR卵巢癌患者全面獲益。
Study19研究開啟了PSR患者維持治療之旅，奧拉帕利可顯著降低PSR患者疾病進展或死亡風險達65%；
SOLO2研究證明奧拉帕利是目前在胚系BRCA突變PSR領域首個且唯一具有OS臨床獲益的PARPi；
OPINION研究進一步驗證了奧拉帕利對non-gBRCAm突變PSR卵巢癌患者維持治療的有效性；
L-MOCA研究夯實奧拉帕利在中國人群的證據，無論基因狀态如何，奧拉帕利用于PSR患者均有PFS療效獲益。其中期OS資料将在今年ASCO年會重磅釋出。
卵巢癌是死亡風險較高的一種婦科惡性惡性良性腫瘤，據2022年癌症中心統計，中國約6.11萬例新發患者和3.26萬例死亡患者[1]。卵巢癌早期症狀不典型、超過70%的患者确診時已經是晚期[2]，且治療後極易複發，随着複發次數和化療線數的增加，逐漸進展為鉑耐藥，5年生存率僅39%~46%[3]。對于鉑敏感複發性（PSR）卵巢癌，應用維持治療是降低複發風險或延緩複發的重要手段。
奧拉帕利是全球首個用于PSR卵巢癌的多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi），可将PARP捕獲在DNA單鍊斷裂位點，阻止修複并随DNA複制産生雙鍊斷裂，促進惡性良性腫瘤細胞凋亡[3]。本文中，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院高慶蕾教授将基于卵巢癌目前診療現狀，通過回顧奧拉帕利在PSR卵巢癌領域的相關研究進展，帶領讀者一起洞見奧拉帕利如何通過不斷探索，夯實其在PSR卵巢癌全人群中的獲益。
奠基之作：Study19研究開啟PARPi維持治療之路
在20世紀80～90年代前，晚期卵巢癌僅有化療作為主要治療手段，患者5年生存率僅為8.5%[4-5]，晚期卵巢癌亟需新的藥物選擇，而以奧拉帕利為代表的PARPi維持治療改變了卵巢癌的治療模式，從化療後随訪觀察變成化療後PARPi維持治療，通過延長患者無進展生存期（PFS），進而延長患者生存時間。
早在2012年，奧拉帕利首個用于PSR卵巢癌患者維持治療相關的Ⅱ期臨床研究Study19結果在醫學頂刊《新英格蘭醫學雜志》上發表[6]，證明奧拉帕利單藥維持治療可顯著改善PSR患者的PFS，無論是否有BRCA突變，開啟了PARPi在PSR卵巢癌維持治療的新紀元。
Study19研究為一項随機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的Ⅱ期臨床研究，旨在評估口服奧拉帕利作為PSR卵巢癌維持治療的療效和安全性。研究納入的是PSR全人群患者（圖1）。結果證明，奧拉帕利可顯著降低PSR卵巢癌患者疾病進展或死亡風險達到65%（HR=0.35，P＜0.001），顯著延長中位PFS近2倍（8.4個月 vs 4.8個月）（圖2）；總生存期（OS）分析[7]顯示，BRCA突變患者為優勢人群，無論是總人群還是BRCA突變亞組，奧拉帕利對比安慰劑組，均顯示出了OS優勢（ITT人群，29.8個月 vs 27.8個月；BRCA突變人群，34.9個月 vs 30.2個月）。Study19研究表明，奧拉帕利通過大膽探索，謹慎求證，使得研究人群更貼近臨床實踐。此後，奧拉帕利開始進一步探索，先後開展了SOLO2、OPINION以及L-MOCA等多項研究。
圖1. Study 19研究納入人群基線特征
圖2. Study 19研究PFS結果
精益求精：SOLO2研究聚焦PSR最優勢人群
Study19研究已經證明PARPi可使得PSR卵巢癌全人群獲益，但BRCA突變患者為PARPi最優勢人群，為驗證奧拉帕利在BRCA突變人群中的療效與安全性，SOLO2研究應運而生。SOLO2研究是一項随機、雙盲、安慰劑對照、全球多中心的Ⅲ期臨床研究[8]，研究納入胚系BRCA突變PSR卵巢癌患者，主要終點為研究者評估的PFS，次要終點包括研究者評估的PFS2（RECIST）及OS。
結果顯示，與安慰組相比，奧拉帕利維持治療降低70%的疾病進展或死亡風險（HR=0.30，P＜0.0001），顯著延長中位PFS（19.1個月 vs 5.5個月）（圖3）；5年随訪的最終OS結果[9]顯示：即使安慰劑組38%的患者在後續治療中使用了PARPi，奧拉帕利維持治療仍可延長中位OS達12.9個月，降低死亡風險26%（51.7個月 vs 38.8個月；HR=0.74）（圖4）；奧拉帕利組的5年OS率較安慰劑組提高9%（42.1% vs 33.2%）。SOLO2研究首次證明對于胚系BRCA突變PSR卵巢癌患者奧拉帕利是目前首個且唯一具有臨床OS獲益的PARPi。
圖3. SOLO2研究的PFS資料
圖4. SOLO2研究中的OS資料
全面獲益：OPINION研究探索更多獲益人群
SOLO2研究已經證明奧拉帕利可為胚系BRCA突變的PSR卵巢癌患者實作臨床意義的OS獲益，卵巢癌患者中存在BRCA1/2突變比例僅占20%[10]。為進一步提高PSR卵巢癌患者生存預後，亟需探索更廣泛的獲益人群。為驗證奧拉帕利在非胚系BRCA突變（non-gBRCAm）人群中的療效，OPINION研究由此開展。
OPINION研究是一項針對既往接受過二線及以上含鉑方案治療的non-gBRCAm PSR卵巢癌患者采用奧拉帕利單藥維持治療的單臂、開放标簽、全球多中心的Ⅲb期臨床研究[11]。結果顯示，奧拉帕利治療non-gBRCAm PSR人群中位PFS為9.2個月（圖5），奧拉帕利在各亞組中均有效，無論HRD/sBRCA突變狀态如何（圖6）；2022年ESMO大會釋出的最終OS結果[12]顯示，奧拉帕利組中位OS達32.7個月，24個月和30個月的Kaplan-Meier OS率分别為65.8%和54.9%（圖7）。該研究進一步驗證了奧拉帕利對non-gBRCAm PSR卵巢癌患者維持治療的有效性。
圖5. OPINION研究的PFS資料
圖6. OPINION研究各亞組PFS資料
圖7. OPINION研究的OS資料
再添力證：L-MOCA研究夯實奧拉帕利在中國人群的證據
國外的多個研究（Study19、SOLO2及OPINION研究）已經證明奧拉帕利可延長PSR卵巢癌患者的PFS，為了進一步夯實奧拉帕利維持治療在中國人群中的資料，L-MOCA研究應運而生。L-MOCA研究是針對亞洲人群PSR卵巢癌患者的單臂、多中心的Ⅲ期臨床研究，入組的主要是中國PSR卵巢癌患者（91.5%），少部分是馬來西亞患者（8.5%）[13]。
結果顯示，奧拉帕利單藥維持治療ITT人群的中位PFS達到了16.1個月，無論基因狀态如何，奧拉帕利用于PSR卵巢癌患者均有PFS療效獲益（BRCA突變亞組，21.2個月；胚系BRCA突變亞組，21.4個月；BRCA野生型亞組，11.0個月）（圖8），既往接受2線化療的PSR卵巢癌患者的獲益優于≥3線化療的患者，提示好藥早用，獲益更佳，亞組資料顯示2線BRCA野生型亞組患者中位PFS長達14.1個月（圖9）。L-MOCA研究中期OS資料将在今年ASCO年會上公布（摘要号：5559），安全性方面與既往歐美人群為主的全球多中心研究安全性資料一緻，未發現新的安全性信号。L-MOCA研究進一步夯實奧拉帕利可使中國PSR卵巢癌全人群獲得顯著療效。
圖8. L-MOCA研究不同基因狀态患者的PFS資料
圖9. L-MOCA研究不同基因突變狀态下既往治療線數亞組PFS資料
小結
大陸卵巢癌診療現狀存在未被滿足的臨床需求，PARPi的問世改變了卵巢癌治療模式，具有裡程碑意義。目前的臨床證據表明，奧拉帕利在PSR卵巢癌的維持治療中顯示出顯著生存優勢。随着L-MOCA研究中期OS資料的公布（摘要号：5559），我們相信以奧拉帕利為代表的PARPi在卵巢癌治療中的地位将進一步得到鞏固，也期待新的治療選擇的出現将更好地服務于臨床實踐，進而進一步提高卵巢癌患者的生存率。
專家簡介
高慶蕾 教授
主任醫師 博導
- 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院婦科惡性良性腫瘤科主任
- 入選國家“萬人計劃”
- 科技部“中青年科技創新領軍人才”
- 國家癌症中心卵巢癌質控專業委員會 委員兼秘書
- 中國抗癌協會惡性良性腫瘤微環境專委會 副主任委員
- 湖北省醫學會婦産科學分會 主任委員
- 擅長婦科惡性惡性良性腫瘤手術與綜合治療，研究方向“卵巢癌的精準診治與臨床轉化“，以第一完成人獲中華醫學科技一等獎 1 項
- 牽頭十四五重點研發計劃1項，主持國家自然科學基金 6 項
- 以第一/通訊作者在 the Lancet Digital Health、J Exp Med、Nature Commun 等雜志發表SCI論文 100篇，IF>10分 25篇
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參考文獻：
[1].鄭榮壽, 陳茹, 韓冰峰, 等. 2022年中國惡性惡性良性腫瘤流行情況分析[J]. 中華惡性良性腫瘤雜志, 2024, 46(3):221-231.
[2].中華醫學會婦科惡性良性腫瘤學分會. 卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南(2022版)[J].惡性良性腫瘤綜合治療電子雜志,2022,8(03):64-77.
[3].孟新源,尹駿,張莉.奧拉帕利在鉑敏感複發性卵巢癌患者維持治療中療效分析[J].臨床軍醫雜志,2023,51(08):818-820.
[4].Foster T, Brown TM, Chang J, et al. A review of the current evidence for maintenance therapy in ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2009 Nov;115(2):290-301.
[5].Björkholm E, Pettersson F, Einhorn N, et al. Long-term follow-up and prognostic factors in ovarian carcinoma. The radiumhemmet series 1958 to 1973. Acta Radiol Oncol. 1982;21(6):413-9.
[6].Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1382-92.
[7].Friedlander M, Matulonis U, Gourley C, et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients with platinum-sensitive, recurrent high-grade serous ovarian cancer treated with maintenance olaparib capsules following response to chemotherapy. Br J Cancer. 2018 Oct;119(9):1075-1085.
[8].Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1274-1284.
[9].Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 May;22(5):620-631.
[10].Konstantinopoulos PA, Ceccaldi R, Shapiro GI, et al. Homologous Recombination Deficiency: Exploiting the Fundamental Vulnerability of Ovarian Cancer. Cancer Discov. 2015 Nov;5(11):1137-54.
[11].POVEDA A, LHEUREUX S, et al. Olaparib maintenance monotherapy for patients with non-germline BRCA1/2-mutated platinum-sensitive relapsed ovarian cancer: Phase ⅢB OPINION interim analysis. 2020 ASCO Abstr 6057.
[12].Velasco P, Lheureux S, Colombo N, et al. Maintenance olaparib monotherapy in patients (pts) with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSR OC) without a germline BRCA1/BRCA2 mutation (non-gBRCAm): Final overall survival (OS) results from the OPINION trial. Abstract 531P.
[13].Gao Q, Zhu J, Zhao W, et al. Olaparib Maintenance Monotherapy in Asian Patients with Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer: Phase III Trial (L-MOCA). Clin Cancer Res. 2022 Jun 1;28(11):2278-2285.
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