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诸多研究证实，奥拉帕利可为PSR卵巢癌全人群患者带来显著获益。
关键信息：
卵巢癌作为死亡率最高的妇科恶性肿瘤，大多数患者确诊时已是晚期，且极易复发，全球首个PARPi奥拉帕利的问世，革新了卵巢癌治疗模式。奥拉帕利在PSR卵巢癌领域经历多年探索，多个临床研究证实可使PSR卵巢癌患者全面获益。
Study19研究开启了PSR患者维持治疗之旅，奥拉帕利可显著降低PSR患者疾病进展或死亡风险达65%；
SOLO2研究证实奥拉帕利是目前在胚系BRCA突变PSR领域首个且唯一具有OS临床获益的PARPi；
OPINION研究进一步验证了奥拉帕利对non-gBRCAm突变PSR卵巢癌患者维持治疗的有效性；
L-MOCA研究夯实奥拉帕利在中国人群的证据，无论基因状态如何，奥拉帕利用于PSR患者均有PFS疗效获益。其中期OS数据将在今年ASCO年会重磅发布。
卵巢癌是死亡风险较高的一种妇科恶性肿瘤，据2022年癌症中心统计，中国约6.11万例新发患者和3.26万例死亡患者[1]。卵巢癌早期症状不典型、超过70%的患者确诊时已经是晚期[2]，且治疗后极易复发，随着复发次数和化疗线数的增加，逐渐进展为铂耐药，5年生存率仅39%~46%[3]。对于铂敏感复发性（PSR）卵巢癌，应用维持治疗是降低复发风险或延缓复发的重要手段。
奥拉帕利是全球首个用于PSR卵巢癌的多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi），可将PARP捕获在DNA单链断裂位点，阻止修复并随DNA复制产生双链断裂，促进肿瘤细胞凋亡[3]。本文中，华中科技大学同济医学院附属同济医院高庆蕾教授将基于卵巢癌目前诊疗现状，通过回顾奥拉帕利在PSR卵巢癌领域的相关研究进展，带领读者一起洞见奥拉帕利如何通过不断探索，夯实其在PSR卵巢癌全人群中的获益。
奠基之作：Study19研究开启PARPi维持治疗之路
在20世纪80～90年代前，晚期卵巢癌仅有化疗作为主要治疗手段，患者5年生存率仅为8.5%[4-5]，晚期卵巢癌亟需新的药物选择，而以奥拉帕利为代表的PARPi维持治疗改变了卵巢癌的治疗模式，从化疗后随访观察变成化疗后PARPi维持治疗，通过延长患者无进展生存期（PFS），进而延长患者生存时间。
早在2012年，奥拉帕利首个用于PSR卵巢癌患者维持治疗相关的Ⅱ期临床研究Study19结果在医学顶刊《新英格兰医学杂志》上发表[6]，证实奥拉帕利单药维持治疗可显著改善PSR患者的PFS，无论是否有BRCA突变，开启了PARPi在PSR卵巢癌维持治疗的新纪元。
Study19研究为一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅱ期临床研究，旨在评估口服奥拉帕利作为PSR卵巢癌维持治疗的疗效和安全性。研究纳入的是PSR全人群患者（图1）。结果证实，奥拉帕利可显著降低PSR卵巢癌患者疾病进展或死亡风险达到65%（HR=0.35，P＜0.001），显著延长中位PFS近2倍（8.4个月 vs 4.8个月）（图2）；总生存期（OS）分析[7]显示，BRCA突变患者为优势人群，无论是总人群还是BRCA突变亚组，奥拉帕利对比安慰剂组，均显示出了OS优势（ITT人群，29.8个月 vs 27.8个月；BRCA突变人群，34.9个月 vs 30.2个月）。Study19研究表明，奥拉帕利通过大胆探索，谨慎求证，使得研究人群更贴近临床实践。此后，奥拉帕利开始进一步探索，先后开展了SOLO2、OPINION以及L-MOCA等多项研究。
图1. Study 19研究纳入人群基线特征
图2. Study 19研究PFS结果
精益求精：SOLO2研究聚焦PSR最优势人群
Study19研究已经证实PARPi可使得PSR卵巢癌全人群获益，但BRCA突变患者为PARPi最优势人群，为验证奥拉帕利在BRCA突变人群中的疗效与安全性，SOLO2研究应运而生。SOLO2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床研究[8]，研究纳入胚系BRCA突变PSR卵巢癌患者，主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS2（RECIST）及OS。
结果显示，与安慰组相比，奥拉帕利维持治疗降低70%的疾病进展或死亡风险（HR=0.30，P＜0.0001），显著延长中位PFS（19.1个月 vs 5.5个月）（图3）；5年随访的最终OS结果[9]显示：即使安慰剂组38%的患者在后续治疗中使用了PARPi，奥拉帕利维持治疗仍可延长中位OS达12.9个月，降低死亡风险26%（51.7个月 vs 38.8个月；HR=0.74）（图4）；奥拉帕利组的5年OS率较安慰剂组提高9%（42.1% vs 33.2%）。SOLO2研究首次证实对于胚系BRCA突变PSR卵巢癌患者奥拉帕利是目前首个且唯一具有临床OS获益的PARPi。
图3. SOLO2研究的PFS数据
图4. SOLO2研究中的OS数据
全面获益：OPINION研究探索更多获益人群
SOLO2研究已经证实奥拉帕利可为胚系BRCA突变的PSR卵巢癌患者实现临床意义的OS获益，卵巢癌患者中存在BRCA1/2突变比例仅占20%[10]。为进一步提高PSR卵巢癌患者生存预后，亟需探索更广泛的获益人群。为验证奥拉帕利在非胚系BRCA突变（non-gBRCAm）人群中的疗效，OPINION研究由此开展。
OPINION研究是一项针对既往接受过二线及以上含铂方案治疗的non-gBRCAm PSR卵巢癌患者采用奥拉帕利单药维持治疗的单臂、开放标签、全球多中心的Ⅲb期临床研究[11]。结果显示，奥拉帕利治疗non-gBRCAm PSR人群中位PFS为9.2个月（图5），奥拉帕利在各亚组中均有效，无论HRD/sBRCA突变状态如何（图6）；2022年ESMO大会发布的最终OS结果[12]显示，奥拉帕利组中位OS达32.7个月，24个月和30个月的Kaplan-Meier OS率分别为65.8%和54.9%（图7）。该研究进一步验证了奥拉帕利对non-gBRCAm PSR卵巢癌患者维持治疗的有效性。
图5. OPINION研究的PFS数据
图6. OPINION研究各亚组PFS数据
图7. OPINION研究的OS数据
再添力证：L-MOCA研究夯实奥拉帕利在中国人群的证据
国外的多个研究（Study19、SOLO2及OPINION研究）已经证实奥拉帕利可延长PSR卵巢癌患者的PFS，为了进一步夯实奥拉帕利维持治疗在中国人群中的数据，L-MOCA研究应运而生。L-MOCA研究是针对亚洲人群PSR卵巢癌患者的单臂、多中心的Ⅲ期临床研究，入组的主要是中国PSR卵巢癌患者（91.5%），少部分是马来西亚患者（8.5%）[13]。
结果显示，奥拉帕利单药维持治疗ITT人群的中位PFS达到了16.1个月，无论基因状态如何，奥拉帕利用于PSR卵巢癌患者均有PFS疗效获益（BRCA突变亚组，21.2个月；胚系BRCA突变亚组，21.4个月；BRCA野生型亚组，11.0个月）（图8），既往接受2线化疗的PSR卵巢癌患者的获益优于≥3线化疗的患者，提示好药早用，获益更佳，亚组数据显示2线BRCA野生型亚组患者中位PFS长达14.1个月（图9）。L-MOCA研究中期OS数据将在今年ASCO年会上公布（摘要号：5559），安全性方面与既往欧美人群为主的全球多中心研究安全性数据一致，未发现新的安全性信号。L-MOCA研究进一步夯实奥拉帕利可使中国PSR卵巢癌全人群获得显著疗效。
图8. L-MOCA研究不同基因状态患者的PFS数据
图9. L-MOCA研究不同基因突变状态下既往治疗线数亚组PFS数据
小结
大陆卵巢癌诊疗现状存在未被满足的临床需求，PARPi的问世改变了卵巢癌治疗模式，具有里程碑意义。目前的临床证据表明，奥拉帕利在PSR卵巢癌的维持治疗中显示出显著生存优势。随着L-MOCA研究中期OS数据的公布（摘要号：5559），我们相信以奥拉帕利为代表的PARPi在卵巢癌治疗中的地位将进一步得到巩固，也期待新的治疗选择的出现将更好地服务于临床实践，从而进一步提高卵巢癌患者的生存率。
专家简介
高庆蕾 教授
主任医师 博导
- 华中科技大学同济医学院附属同济医院妇科肿瘤科主任
- 入选国家“万人计划”
- 科技部“中青年科技创新领军人才”
- 国家癌症中心卵巢癌质控专业委员会 委员兼秘书
- 中国抗癌协会肿瘤微环境专委会 副主任委员
- 湖北省医学会妇产科学分会 主任委员
- 擅长妇科恶性肿瘤手术与综合治疗，研究方向“卵巢癌的精准诊治与临床转化“，以第一完成人获中华医学科技一等奖 1 项
- 牵头十四五重点研发计划1项，主持国家自然科学基金 6 项
- 以第一/通讯作者在 the Lancet Digital Health、J Exp Med、Nature Commun 等杂志发表SCI论文 100篇，IF>10分 25篇
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参考文献：
[1].郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.
[2].中华医学会妇科肿瘤学分会. 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(2022版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2022,8(03):64-77.
[3].孟新源,尹骏,张莉.奥拉帕利在铂敏感复发性卵巢癌患者维持治疗中疗效分析[J].临床军医杂志,2023,51(08):818-820.
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