*仅供医学专业人士阅读参考
随着分子生物技术的蓬勃发展，在过去几十年内，非小细胞肺癌（NSCLC）致癌驱动基因突变陆续被发现[1]。基于分子筛选结果，NSCLC由传统化疗逐渐转变为靶向治疗时代。间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变又被称为“钻石”突变，与其他突变位点相比，ALK基因突变NSCLC患者靶向药物治疗可获得更好的疗效及更长的生存期。真实世界研究数据显示[2,3]，晚期ALK阳性NSCLC患者接受ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）治疗的中位总生存期（mOS）可超7年。
近几年，一、二、三代ALK-TKI陆续获批，彻底改变了ALK阳性NSCLC患者的治疗格局，然而如何进行靶向治疗药物的有效选择成为当下值得深入探讨的问题。由于缺乏头对头随机对照（RCT）临床试验，大多数ALK-TKI一线/二线治疗的相对疗效和安全性仍然未知，而网络荟萃分析（NMA）提供了一种整合直接与间接证据的分析方法，目前已成为比较有效性研究和卫生技术评估的重要方法。基于此，湖南省第二人民医院杨农教授针对近期发表的关于ALK-TKI治疗NSCLC疗效及安全性的多项NMA结果进行剖毫析芒，深入分析，以期全方位了解不同ALK-TKI优劣势，有助于临床治疗选择。
花开并蒂
阿来替尼疗效、安全双丰收
一项NMA[4]对来自8项研究，2194例分别接受洛拉替尼、布格替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、克唑替尼及含铂化疗NSCLC患者疗效及安全性进行比较，并根据患者人种进行分组，分别比较总受试者、亚洲及非亚洲患者的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及≥3级不良事件（AEs）。
图1 六个治疗组的网络图
亚洲人群使用阿来替尼治疗，PFS获益具有优势：洛拉替尼与阿来替尼治疗总体人群PFS无显著差异（HR：0.742，95%CI：0.466~1.180）。而亚组分析显示，尽管在非亚洲人群中，阿来替尼治疗的PFS数据较洛拉替尼相比稍显逊色（HR：0.388，95%CI：0.195~0.769），但在亚洲人群中，阿来替尼治疗的PFS数据与洛拉替尼无显著差异。而且，基于SUCRA值的亚洲亚组排名评估结果显示，亚洲人群中，阿来替尼治疗患者具有最高PFS（SUCRA=91.2%），其次依次为布格替尼（SUCRA=78.1%）、洛拉替尼（SUCRA=70.4%）、克唑替尼（SUCRA=39.3%）、塞瑞替尼（SUCRA=20.1%）及化疗（SUCRA=0.9%）。
图2 ALK-TKI亚洲人群中PFS比较
脑转移/PS 0-1分患者，使用阿来替尼vs洛拉替尼的PFS不分伯仲：根据患者是否存在中枢神经系统转移进行亚组分析，结果显示，无论患者存在（HR：0.542，95%CI：0.229~1.285）/不存在（HR：0.705，95%CI：0.402~1.234）中枢神经系统转移，洛拉替尼与阿来替尼治疗的PFS数据均无显著差异。
注：a：存在中枢神经系统转移；b：无中枢神经系统转移
图3 伴/不伴脑转移ALK-TKI初治NSCLC患者PFS比较
该研究进一步尝试根据患者功能状态（PS）评分进行亚组分析，在对洛拉替尼、布格替尼、阿来替尼、克唑替尼及化疗五个治疗组中PS为0-1的患者进行亚组分析的结果显示，洛拉替尼与阿来替尼PFS仍无显著差异（HR：0.774，95%CI：0.486~1.233）。
阿来替尼安全性亦数一数二：在临床实际应用过程中，除了要关注药物疗效外，还需确保治疗的耐受度及安全性。采用SUCRA值对洛拉替尼、布格替尼、阿来替尼和克唑替尼四个治疗组进行该NMA的主要安全终点3级AE发生率（G3-AEs）的排名评估，结果显示阿来替尼治疗最安全（SUCRA=100.0%），其次是克唑替尼（SUCRA=60.7%），再次是布格替尼（SUCRA=35.4%），最后是洛拉替尼（SUCRA=3.9%）。而且，洛拉替尼G3-AEs 高于阿来替尼（RR：1.918，95%CI：1.486-2.475）及克唑替尼（RR：1.300，95%CI：1.085~1.554）。此外，在次要安全终点任何级别SAE发生率（AG-SAEs）、3级SAE发生率（G3-SAE）和任何级别AE发生率（AG-AEs）中，阿来替尼排名分别为第一、第一和第二，而洛拉替尼均排名最低。此外，在AG-肺炎和G3-肺炎方面，阿来替尼排名仍最有利，其次是洛拉替尼及克唑替尼。而在AG-腹泻方面，阿来替尼显著低于洛拉替尼（RR=1.869，95% CI：1.167-2.988）。
图4 ALK-TKI初治NSCLC患者G3-AEs比较
并驾齐驱
阿来替尼一线近/远期获益全覆盖
一项全面的NMA[5]纳入14项RCT共3474名ALK阳性NSCLC患者，比较目前治疗（化疗、克唑替尼、阿来替尼[600mg BID]、低剂量阿来替尼[300mg BID]、布格替尼、塞瑞替尼、依奉阿克和洛拉替尼）在ALK阳性NSCLC患者一线/二线治疗中的安全性和疗效，并评估这些疗法对患者生活质量的影响。
亚洲人群阿来替尼一线治疗PFS获益位居榜首：一线PFS方面，亚洲患者限制生存时间模型（RMST）显示，与克唑替尼相比，在21个月期间，阿来替尼显著改善了PFS（RSMD 5.73个月，95% CI：3.70~7.74）。与化疗相比，所有ALK-TKI均显著改善患者PFS，其中阿来替尼表现最佳。最佳拟合分段多项式（FP）模型（P=1）预测显示，在更长时间随访中，阿来替尼或为PFS的最佳选择。
图5 亚洲人群一线治疗PFS比较
阿来替尼为唯一一线OS获益优于克唑替尼的ALK-TKI：RMST模型的证据表明，与克唑替尼相比，直至33个月（所有纳入试验中随访时间最短），阿来替尼的OS改善平均等级最高（RSMD，1.13 个月 95% CI，-1.32 ~3.61]）。此外，阿来替尼OS率亦最高。比例风险（PH）假设结果显示，当与其他ALK-TKI及化疗比较风险比（HR）时，只有阿来替尼比克唑替尼显著改善了OS（HR，0.67 [0.46 ~ 0.98]）。
图6 一线治疗OS比较
阿来替尼一线治疗ORR获益名列前茅：在系统性ORR中，与克唑替尼相比，低剂量阿来替尼、洛拉替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、依奉阿克均更优。
图7 一线治疗ORR比较
阿来替尼是最安全的一线治疗选择：除疗效数据显著外，阿来替尼的安全性数据同样瞩目。低剂量阿来替尼及阿来替尼在任何级别、3级以上AE中均表现出更优的总体性能。其中，与克唑替尼相比，低剂量阿来替尼显著降低一线治疗任意级别AE发生率和3/4级AE发生率。相反，洛拉替尼和塞瑞替尼显著增加任意级别AE发生率，洛拉替尼和布格替尼在3/4级AE发生率中的表现明显差于克唑替尼，而在5级或致死性AE中，洛拉替尼表现最差。
图8 一线治疗任意级别AE/3-4级AE/5级或致死性AE比较
阿来替尼在患者报告结局（PRO）亦表现优异：FP模型（P=0.5）显示，从长远来看，布格替尼比其他治疗略有优势，而阿来替尼被认为是次优选择。
图9 一线治疗的QLQ-LC13（基于FP模型的生存曲线）
当下，癌症治疗理念已经转变为“更好控制疾病的同时获得更佳的生活质量”。而阿来替尼在OS方面优于其他治疗方法，在PFS方面是亚洲患者的最佳选择，且安全性更高，QoL良好，故阿来替尼有望成为首选的晚期ALK阳性初始治疗方案。
避免烦“脑”
阿来替尼高效、低毒更安全
ALK突变NSCLC易发生脑转移，近10%~30%的NSCLC患者发生脑转移。一项NMA[6]纳入12项RCT共3156例ALK阳性NSCLC患者，对ALK-TKI治疗ALK阳性NSCLC肺癌脑转移患者的疗效和安全性进行分析。
疗效兼顾安全，阿来替尼或为最优选择：与其他ALK-TKI及化疗相比，阿来替尼是唯一严重不良事件较少的二代TKI。根据SUCRA值对每个治疗的相对排名显示，阿来替尼（SUCRA=0.01）治疗毒性最低，其次克唑替尼（0.24）、恩沙替尼（0.39）、布格替尼（0.61）、洛拉替尼（0.79）及塞瑞替尼（0.87）（图11）。
注：a：汇总估计；b：ALK-TKI相对排名
图10 ALK阳性NSCLC患者ALK-TKI治疗颅内反应比较
注：a：汇总估计；b：ALK-TKI相对排名
图11 ALK阳性NSCLC中任意级别AE和≥3级AE比较
随着ALK-TKI的不断研发，一代、二代、三代ALK-TKI相继进入临床应用，显著改善了ALK阳性NSCLC患者PFS。然而，如何合理有效地使用每一代ALK-TKI治疗NSCLC脑转移患者值得探索。进一步贝叶斯网络分析结果显示，对于既往未应用ALK-TKI治疗的脑转移患者，建议选择二代和三代ALK-TKIs替代化疗及一代TKI进行初始治疗。与克唑替尼相比，二代、三代ALK-TKIs颅内反应率显著提高（OR=8.77，95% CI：3.89~19.78，P<0.001）。此外，与克唑替尼、其他二代ALK-TKI及化疗相比，阿来替尼PFS更长，颅内ORR更高，毒性更低。
【分析】“网”罗一、二、三代ALK-TKI，疗效安全盘点大排序
精准医学的蓬勃发展，使存在基因突变的NSCLC治疗成功进入靶向治疗时代，而对于ALK突变NSCLC患者，一、二、三代ALK-TKI的陆续获批为患者治疗提供了多种选择，而如何对药物的优先选择进行排序是当下学者关注的焦点。然而，临床缺乏头对头RCT对不同药物的疗效及安全性进行比较分析，使得临床治疗选择缺乏循证支持。而NMA则提供了一种整合直接与间接证据的分析方法。
NMA可以通过汇总治疗同类疾病的多种干预措施的研究证据，进行定量化的统计分析比较并对所有研究组的有效性/安全性等进行排序，从而有效填补RCT或传统Meta分析未能解决的证据空白。近期发表的3篇关于ALK-TKI的NMA文章，分别从疗效与安全性、一线与二线及脑转移方面对当下一、二、三代ALK-TKI进行比较分析，旨在对ALK-TKI综合排名，以便为临床实践选择最优方案提供循证依据。
从上述研究不难发现，当下，关于癌症患者的治疗，疗效并非评估治疗方案的唯一指标，对癌症患者，并非强调“活得久”，而是要在“活得好”的基础上“活得久”，故在判断临床选择时，安全性及生活质量也是评估的重要指标之一。而上述研究结果均显示，无论是从疗效还是安全性，抑或是患者的生活质量方面，阿来替尼均为数一、数二的治疗药物，且无论有无脑转移，阿来替尼均展现了一致的获益表现。
从此可见，基于上述NMA分析结果，考虑到疗效及安全性，阿来替尼或可成为ALK突变阳性NSCLC患者，尤其是亚洲患者一线治疗的首选方案。而考虑到中枢神经系统和全身治疗的疗效和耐受性，对于存在脑转移的ALK阳性NSCLC患者，阿来替尼也有望成为最佳选择。
尽管NMA可最大化地利用现有证据、节约研究资源，但NMA也存在局限性。首先，NMA对纳入研究的质量要求高，作为桥梁的关键方案可会影响整个网络证据的可靠性。其次，纳入研究数量较多，可能增加研究的异质性。且不同统计学方法的选择也会对结果产生影响。此外，当间接证据与直接证据发生冲突时，结果也会受到影响。最后，不同试验的随访更新不同，研究数据不成熟等等也会影响NMA的分析结果。故对于未来，亟需更多头对头RCT研究对ALK-TKI的疗效、安全性进行直接比较，以对NMA的结论进行验证。
专家简介
杨农 教授
- 湖南省第二人民医院副院长 主任医师 博导
- 海南热带肿瘤研究所、海南省肿瘤医院、海南成美医院长聘专家
- 2017-2023七届全国“年度好大夫”
- 第六届 国之名医·优秀风范
- 国家科技重大专项首席专家
- 国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
- 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
- 中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员
- 中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员
- 中国抗癌协会抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员
- 中国医师协会肿瘤学分会委员
- 湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员
- 湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会主任委员
- 肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任
- 湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任
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参考文献：[1]Zou Z, et al. Transl Lung Cancer Res. 2022 Dec;11(12):2495-2506.
[2]Duruisseaux M, et al.Oncotarget 2017;8:21903-17.
[3]Ito K, et al. Eur J Cancer 2021;145:183-93.
[4]Ando K, et al. Cancers (Basel). 2021 Jul 23;13(15):3704.
[5]Zhao M, et al. BMC Cancer. 2024 Feb 8;24(1):186.
[6]Jiang J, et al. BMJ Open. 2022 Sep 19;12(9):e060782.
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