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随着分子生物技術的蓬勃發展，在過去幾十年内，非小細胞肺癌（NSCLC）緻癌驅動基因突變陸續被發現[1]。基于分子篩選結果，NSCLC由傳統化療逐漸轉變為靶向治療時代。間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變又被稱為“鑽石”突變，與其他突變位點相比，ALK基因突變NSCLC患者靶向藥物治療可獲得更好的療效及更長的生存期。真實世界研究資料顯示[2,3]，晚期ALK陽性NSCLC患者接受ALK酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）治療的中位總生存期（mOS）可超7年。
近幾年，一、二、三代ALK-TKI陸續獲批，徹底改變了ALK陽性NSCLC患者的治療格局，然而如何進行靶向治療藥物的有效選擇成為當下值得深入探讨的問題。由于缺乏頭對頭随機對照（RCT）臨床試驗，大多數ALK-TKI一線/二線治療的相對療效和安全性仍然未知，而網絡荟萃分析（NMA）提供了一種整合直接與間接證據的分析方法，目前已成為比較有效性研究和衛生技術評估的重要方法。基于此，湖南省第二人民醫院楊農教授針對近期發表的關于ALK-TKI治療NSCLC療效及安全性的多項NMA結果進行剖毫析芒，深入分析，以期全方位了解不同ALK-TKI優劣勢，有助于臨床治療選擇。
花開并蒂
阿來替尼療效、安全雙豐收
一項NMA[4]對來自8項研究，2194例分别接受洛拉替尼、布格替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、克唑替尼及含鉑化療NSCLC患者療效及安全性進行比較，并根據患者人種進行分組，分别比較總受試者、亞洲及非亞洲患者的無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）以及≥3級不良事件（AEs）。
圖1 六個治療組的網絡圖
亞洲人群使用阿來替尼治療，PFS獲益具有優勢：洛拉替尼與阿來替尼治療總體人群PFS無顯著差異（HR：0.742，95%CI：0.466~1.180）。而亞組分析顯示，盡管在非亞洲人群中，阿來替尼治療的PFS資料較洛拉替尼相比稍顯遜色（HR：0.388，95%CI：0.195~0.769），但在亞洲人群中，阿來替尼治療的PFS資料與洛拉替尼無顯著差異。而且，基于SUCRA值的亞洲亞組排名評估結果顯示，亞洲人群中，阿來替尼治療患者具有最高PFS（SUCRA=91.2%），其次依次為布格替尼（SUCRA=78.1%）、洛拉替尼（SUCRA=70.4%）、克唑替尼（SUCRA=39.3%）、塞瑞替尼（SUCRA=20.1%）及化療（SUCRA=0.9%）。
圖2 ALK-TKI亞洲人群中PFS比較
腦轉移/PS 0-1分患者，使用阿來替尼vs洛拉替尼的PFS不分伯仲：根據患者是否存在中樞神經系統轉移進行亞組分析，結果顯示，無論患者存在（HR：0.542，95%CI：0.229~1.285）/不存在（HR：0.705，95%CI：0.402~1.234）中樞神經系統轉移，洛拉替尼與阿來替尼治療的PFS資料均無顯著差異。
注：a：存在中樞神經系統轉移；b：無中樞神經系統轉移
圖3 伴/不伴腦轉移ALK-TKI初治NSCLC患者PFS比較
該研究進一步嘗試根據患者功能狀态（PS）評分進行亞組分析，在對洛拉替尼、布格替尼、阿來替尼、克唑替尼及化療五個治療組中PS為0-1的患者進行亞組分析的結果顯示，洛拉替尼與阿來替尼PFS仍無顯著差異（HR：0.774，95%CI：0.486~1.233）。
阿來替尼安全性亦數一數二：在臨床實際應用過程中，除了要關注藥物療效外，還需確定治療的耐受度及安全性。采用SUCRA值對洛拉替尼、布格替尼、阿來替尼和克唑替尼四個治療組進行該NMA的主要安全終點3級AE發生率（G3-AEs）的排名評估，結果顯示阿來替尼治療最安全（SUCRA=100.0%），其次是克唑替尼（SUCRA=60.7%），再次是布格替尼（SUCRA=35.4%），最後是洛拉替尼（SUCRA=3.9%）。而且，洛拉替尼G3-AEs 高于阿來替尼（RR：1.918，95%CI：1.486-2.475）及克唑替尼（RR：1.300，95%CI：1.085~1.554）。此外，在次要安全終點任何級别SAE發生率（AG-SAEs）、3級SAE發生率（G3-SAE）和任何級别AE發生率（AG-AEs）中，阿來替尼排名分别為第一、第一和第二，而洛拉替尼均排名最低。此外，在AG-肺炎和G3-肺炎方面，阿來替尼排名仍最有利，其次是洛拉替尼及克唑替尼。而在AG-腹瀉方面，阿來替尼顯著低于洛拉替尼（RR=1.869，95% CI：1.167-2.988）。
圖4 ALK-TKI初治NSCLC患者G3-AEs比較
并駕齊驅
阿來替尼一線近/遠期獲益全覆寫
一項全面的NMA[5]納入14項RCT共3474名ALK陽性NSCLC患者，比較目前治療（化療、克唑替尼、阿來替尼[600mg BID]、低劑量阿來替尼[300mg BID]、布格替尼、塞瑞替尼、依奉阿克和洛拉替尼）在ALK陽性NSCLC患者一線/二線治療中的安全性和療效，并評估這些療法對患者生活品質的影響。
亞洲人群阿來替尼一線治療PFS獲益位居榜首：一線PFS方面，亞洲患者限制生存時間模型（RMST）顯示，與克唑替尼相比，在21個月期間，阿來替尼顯著改善了PFS（RSMD 5.73個月，95% CI：3.70~7.74）。與化療相比，所有ALK-TKI均顯著改善患者PFS，其中阿來替尼表現最佳。最佳拟合分段多項式（FP）模型（P=1）預測顯示，在更長時間随訪中，阿來替尼或為PFS的最佳選擇。
圖5 亞洲人群一線治療PFS比較
阿來替尼為唯一一線OS獲益優于克唑替尼的ALK-TKI：RMST模型的證據表明，與克唑替尼相比，直至33個月（所有納入試驗中随訪時間最短），阿來替尼的OS改善平均等級最高（RSMD，1.13 個月 95% CI，-1.32 ~3.61]）。此外，阿來替尼OS率亦最高。比例風險（PH）假設結果顯示，當與其他ALK-TKI及化療比較風險比（HR）時，隻有阿來替尼比克唑替尼顯著改善了OS（HR，0.67 [0.46 ~ 0.98]）。
圖6 一線治療OS比較
阿來替尼一線治療ORR獲益名列前茅：在系統性ORR中，與克唑替尼相比，低劑量阿來替尼、洛拉替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、依奉阿克均更優。
圖7 一線治療ORR比較
阿來替尼是最安全的一線治療選擇：除療效資料顯著外，阿來替尼的安全性資料同樣矚目。低劑量阿來替尼及阿來替尼在任何級别、3級以上AE中均表現出更優的總體性能。其中，與克唑替尼相比，低劑量阿來替尼顯著降低一線治療任意級别AE發生率和3/4級AE發生率。相反，洛拉替尼和塞瑞替尼顯著增加任意級别AE發生率，洛拉替尼和布格替尼在3/4級AE發生率中的表現明顯差于克唑替尼，而在5級或緻死性AE中，洛拉替尼表現最差。
圖8 一線治療任意級别AE/3-4級AE/5級或緻死性AE比較
阿來替尼在患者報告結局（PRO）亦表現優異：FP模型（P=0.5）顯示，從長遠來看，布格替尼比其他治療略有優勢，而阿來替尼被認為是次優選擇。
圖9 一線治療的QLQ-LC13（基于FP模型的生存曲線）
當下，癌症治療理念已經轉變為“更好控制疾病的同時獲得更佳的生活品質”。而阿來替尼在OS方面優于其他治療方法，在PFS方面是亞洲患者的最佳選擇，且安全性更高，QoL良好，故阿來替尼有望成為首選的晚期ALK陽性初始治療方案。
避免煩“腦”
阿來替尼高效、低毒更安全
ALK突變NSCLC易發生腦轉移，近10%~30%的NSCLC患者發生腦轉移。一項NMA[6]納入12項RCT共3156例ALK陽性NSCLC患者，對ALK-TKI治療ALK陽性NSCLC肺癌腦轉移患者的療效和安全性進行分析。
療效兼顧安全，阿來替尼或為最優選擇：與其他ALK-TKI及化療相比，阿來替尼是唯一嚴重不良事件較少的二代TKI。根據SUCRA值對每個治療的相對排名顯示，阿來替尼（SUCRA=0.01）治療毒性最低，其次克唑替尼（0.24）、恩沙替尼（0.39）、布格替尼（0.61）、洛拉替尼（0.79）及塞瑞替尼（0.87）（圖11）。
注：a：彙總估計；b：ALK-TKI相對排名
圖10 ALK陽性NSCLC患者ALK-TKI治療顱内反應比較
注：a：彙總估計；b：ALK-TKI相對排名
圖11 ALK陽性NSCLC中任意級别AE和≥3級AE比較
随着ALK-TKI的不斷研發，一代、二代、三代ALK-TKI相繼進入臨床應用，顯著改善了ALK陽性NSCLC患者PFS。然而，如何合理有效地使用每一代ALK-TKI治療NSCLC腦轉移患者值得探索。進一步貝葉斯網絡分析結果顯示，對于既往未應用ALK-TKI治療的腦轉移患者，建議選擇二代和三代ALK-TKIs替代化療及一代TKI進行初始治療。與克唑替尼相比，二代、三代ALK-TKIs顱内反應率顯著提高（OR=8.77，95% CI：3.89~19.78，P<0.001）。此外，與克唑替尼、其他二代ALK-TKI及化療相比，阿來替尼PFS更長，顱内ORR更高，毒性更低。
【分析】“網”羅一、二、三代ALK-TKI，療效安全盤點大排序
精準醫學的蓬勃發展，使存在基因突變的NSCLC治療成功進入靶向治療時代，而對于ALK突變NSCLC患者，一、二、三代ALK-TKI的陸續獲批為患者治療提供了多種選擇，而如何對藥物的優先選擇進行排序是當下學者關注的焦點。然而，臨床缺乏頭對頭RCT對不同藥物的療效及安全性進行比較分析，使得臨床治療選擇缺乏循證支援。而NMA則提供了一種整合直接與間接證據的分析方法。
NMA可以通過彙總治療同類疾病的多種幹預措施的研究證據，進行定量化的統計分析比較并對所有研究組的有效性/安全性等進行排序，進而有效填補RCT或傳統Meta分析未能解決的證據空白。近期發表的3篇關于ALK-TKI的NMA文章，分别從療效與安全性、一線與二線及腦轉移方面對當下一、二、三代ALK-TKI進行比較分析，旨在對ALK-TKI綜合排名，以便為臨床實踐選擇最優方案提供循證依據。
從上述研究不難發現，當下，關于癌症患者的治療，療效并非評估治療方案的唯一名額，對癌症患者，并非強調“活得久”，而是要在“活得好”的基礎上“活得久”，故在判斷臨床選擇時，安全性及生活品質也是評估的重要名額之一。而上述研究結果均顯示，無論是從療效還是安全性，抑或是患者的生活品質方面，阿來替尼均為數一、數二的治療藥物，且無論有無腦轉移，阿來替尼均展現了一緻的獲益表現。
從此可見，基于上述NMA分析結果，考慮到療效及安全性，阿來替尼或可成為ALK突變陽性NSCLC患者，尤其是亞洲患者一線治療的首選方案。而考慮到中樞神經系統和全身治療的療效和耐受性，對于存在腦轉移的ALK陽性NSCLC患者，阿來替尼也有望成為最佳選擇。
盡管NMA可最大化地利用現有證據、節約研究資源，但NMA也存在局限性。首先，NMA對納入研究的品質要求高，作為橋梁的關鍵方案可會影響整個網絡證據的可靠性。其次，納入研究數量較多，可能增加研究的異質性。且不同統計學方法的選擇也會對結果産生影響。此外，當間接證據與直接證據發生沖突時，結果也會受到影響。最後，不同試驗的随訪更新不同，研究資料不成熟等等也會影響NMA的分析結果。故對于未來，亟需更多頭對頭RCT研究對ALK-TKI的療效、安全性進行直接比較，以對NMA的結論進行驗證。
專家簡介
楊農 教授
- 湖南省第二人民醫院副院長 主任醫師 博導
- 海南熱帶惡性良性腫瘤研究所、海南省惡性良性腫瘤醫院、海南成美醫院長聘專家
- 2017-2023七屆全國“年度好大夫”
- 第六屆 國之名醫·優秀風範
- 國家科技重大專項首席專家
- 國家惡性良性腫瘤質控中心肺癌質控專委會委員
- 中國醫藥教育協會惡性良性腫瘤免疫治療專委會副主任委員
- 中國醫藥教育協會惡性良性腫瘤臨床科研創新發展專委會副主任委員
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會理事及惡性良性腫瘤免疫治療、非小細胞肺癌、藥物研發專委會委員
- 中國抗癌協會抗惡性良性腫瘤藥物專委會常委、肺癌專委會委員
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤學分會委員
- 湖南省抗癌協會惡性良性腫瘤精準醫學專委會主任委員
- 湖南省老年醫學學會臨床惡性良性腫瘤學分會主任委員
- 肺癌精準診療湖南省重點實驗室主任
- 湖南省呼吸惡性良性腫瘤臨床醫學研究中心主任
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參考文獻：[1]Zou Z, et al. Transl Lung Cancer Res. 2022 Dec;11(12):2495-2506.
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[3]Ito K, et al. Eur J Cancer 2021;145:183-93.
[4]Ando K, et al. Cancers (Basel). 2021 Jul 23;13(15):3704.
[5]Zhao M, et al. BMC Cancer. 2024 Feb 8;24(1):186.
[6]Jiang J, et al. BMJ Open. 2022 Sep 19;12(9):e060782.
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