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有句話叫“病從口入”，這對人類成立，沒想到對細胞來說，也是“成立”的。
近期，《細胞·代謝》雜志發表了一項新研究，科學家們發現，會導緻肺動脈高壓（PH）等緻命疾病的血管硬化問題，成因竟與部分細胞的“貪吃”有關……
原來，在疾病的早期階段，激素、發炎、環境/機械應激等因素會激活常駐的肺動脈外膜成纖維細胞（PAAF），使PAAF搖身一變為針對谷氨酰胺和絲氨酸的“貪吃鬼”，這兩種氨基酸是膠原蛋白生物合成的關鍵原材料。
由此，PAAF成了膠原蛋白生産大戶，膠原蛋白在血管周圍的沉積促進了血管硬化并導緻了PH等疾病。
好消息是，抑制相關代謝途徑，或者隻是簡單地減少飲食中谷氨酰胺和絲氨酸的攝入，都能有效減少血管硬化并改善心血管功能。
這把，食療大勝利。
論文題圖
膠原蛋白的異常沉積是血管硬化的直接誘因之一。膠原蛋白是一類比較特殊的蛋白，它的氨基酸序列中最常見的基序就是甘氨酸-脯氨酸-X、或甘氨酸-X-羟脯氨酸，其中X是甘氨酸/脯氨酸/羟脯氨酸外的任意氨基酸。
不難看出，膠原蛋白中甘氨酸含量尤其豐富，根據相關研究統計占比可達三分之一，其次的脯氨酸和羟脯氨酸也能占20%左右。
按理來說正常細胞根本供應不上這麼大的需求，是以研究者們猜測，在PH的進展中，肯定有相關的新陳代謝變化。
使用PH相關IL-6等發炎因子或機械條件刺激PAAF後，研究者果然觀察到了代謝的轉變，主要是甘氨酸和脯氨酸代謝通路的富集，同時也觀察到了培養基中谷氨酰胺和絲氨酸的減少。
谷氨酰胺和絲氨酸是細胞生物合成甘氨酸、脯氨酸的主要原材料。很顯然，PAAF增加了谷氨酰胺和絲氨酸的攝取，以合成更多的膠原蛋白。研究者還分析了PH患者的血漿，同樣觀察到類似的氨基酸水準變化。
相關代謝途徑
進一步分析發現，PAAF代謝轉換是由YAP/TAZ通路介導的。
那麼，這套機制是否能夠被我們反向利用來治療PH呢？
研究者給野百合堿誘導的PH大鼠分别/聯合使用了脯氨酸和甘氨酸生物合成相關酶的抑制劑，CB-839和SHIN1，以減少二者的合成。實驗結果顯示，二者的抑制均可顯著降低肺血管膠原含量和主動脈硬化程度。
抑制甘氨酸和脯氨酸生物合成可改善PH相關病理
當研究者調整大鼠飲食，使其鼠糧中幾乎不含谷氨酰胺和絲氨酸，大鼠循環中這兩種氨基酸水準迅速下降，血糖變化不顯著。優化飲食後，PH大鼠肺血管膠原含量、主動脈硬化程度同樣觀察到了顯著的改善。
小動脈肌化也有顯著改善
也就是說，僅僅改變飲食，也可能給PH帶來不錯的治療效果。
本論文的通訊作者在采訪中表示，這是我們首次發現可以有效治療PH的飲食政策，給PH治療提供了生活方式幹預的新選擇。
此外，研究者們還在嘗試利用PET和谷氨酰胺示蹤開發新的PH診斷方法，通過尋找“貪吃”谷氨酰胺的PAAF細胞，我們就能夠提早發現PH，及時施以治療、延緩疾病進展。
參考資料：
[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S155041312400130X?via%3Dihub
[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2024/05/240502141221.htm
本文作者丨代絲雨