免疫治療時代下的胃癌外科

作者：李子禹,賈永甯,盧信星,關廣民,王琦

文章來源：中華外科雜志, 2024, 62(5)

摘要

随着免疫檢查點抑制劑的廣泛應用，化療聯合免疫治療在多種惡性惡性良性腫瘤治療中展現出良好的效果。尤其是在胃癌治療中，這種聯合治療政策正逐漸從晚期一線治療拓展至圍手術期治療。相比于單純新輔助化療，化療聯合免疫治療不僅可以提高病理學緩解率，還能更有效地降低惡性良性腫瘤分期，特别是在人表皮生長因子受體2陽性、錯配修複缺陷、PD-L1綜合陽性評分≥5分、EB病毒陽性等特定亞型的胃癌患者中效果更明顯。聯合治療為縮小胃切除手術範圍、實施功能保留手術，甚至采取非手術治療政策提供了可能。探索免疫治療與化療聯合應用的最佳方案、可能的功能保留手術适應證、手術方式的改進，以及去手術政策是目前免疫治療時代下胃癌外科的熱點問題。

近年來，免疫治療在胃癌藥物治療中取得快速進展。化療聯合免疫治療于晚期胃癌患者中取得确切效果，局部進展期胃癌的圍手術期化療聯合免疫治療也進入了新的探索階段，多項二、三期臨床試驗正有序開展。免疫治療的發展給胃癌外科帶來了一系列新的問題與挑戰，外科手術指征及手術方式的選擇均須進一步探索和完善。

一、圍手術期綜合治療成為局部進展期胃癌的标準治療模式

目前指南推薦圍手術期綜合治療為局部進展期胃癌的标準治療模式［1, 2］。相比單純手術，綜合治療可實作惡性良性腫瘤降期、提高R0切除率和改善總體生存，且不影響手術的安全性［3］。Magic研究、FNCLCC/FFCD研究中患者的R0切除率分别達79%、86%，高于單純手術的23%、34%［4, 5］。在FLOT4研究中，新輔助治療采用FLOT方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+多西他賽），相比ECF方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）将5年生存率由36%提升至45%［6］。而PRODIGY、RESOLVE研究結果則進一步證明了圍手術期化療+手術模式對比手術+輔助化療模式的優效性。但是局部進展期胃癌新輔助化療的有效率仍較低，病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率僅為6%~10%，超過半數患者療效欠佳［7, 8］。

二、免疫檢查點抑制劑可明顯提高新輔助化療主要病理學緩解（major pathologic response，MPR）率

近年來，化療聯合免疫治療在多個瘤種中取得了良好效果。随着化療聯合免疫治療在晚期胃癌治療中地位的确立，研究者開始探索該模式在局部進展期胃癌新輔助治療中的價值。

（一）化療聯合免疫治療改善局部進展期胃癌的MPR率

目前相關臨床研究大多為一期或二期小樣本單臂研究。Li等［9］對21項一期或二期臨床試驗共687例患者進行系統分析，pCR率為21%，MPR率41%，R0切除率94%，3級及以上不良反應發生率為23%；在各種治療方式中，免疫治療聯合化療+放療的療效最強，聯合化療+抗血管靶向藥物、聯合化療+放療次之，單純免疫治療效果最弱；他們還納入21項單純化療的結果作為對照，單純化療的pCR率為8%，MPR率22%，R0切除率84%，3級及以上不良反應發生率為28%。

同時，圍手術期化療聯合免疫治療與單純化療的随機對照試驗也取得了初步結果。二B期随機對照試驗DANTE研究結果顯示，阿替利珠單抗聯合FLOT方案相比單純FLOT方案可以在術前獲得更明顯的惡性良性腫瘤降期（pCR率：24%比15%）［10］。國際大型三期臨床試驗KENOTE-585研究結果顯示，帕博利珠單抗聯合化療組pCR率為12.9%，優于化療組的2%，但未延長無事件生存期，兩組3~4級不良反應發生率相似［11］。另一項大型三期臨床試驗MATTERHORN研究中，度伐利尤單抗聯合FLOT方案組pCR率為19%，優于單純FLOT方案組的7%，兩組3~4級不良反應發生率相似，無事件生存期尚未報告［12］。

（二）免疫治療在特定亞型胃癌中有更好效果

1.人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性胃癌：HER2陽性胃癌占全部胃癌的8%~23%［13, 14, 15］。ToGA研究結果顯示，曲妥珠單抗聯合一線化療可将HER2陽性晚期胃癌的客觀緩解率從單純化療的34.5%提高到47.3%［16］。KEYNOTE-811研究的第3次中期分析資料顯示，在化療聯合靶向治療基礎上增加帕博利珠單抗可進一步将HER2陽性晚期胃癌的客觀緩解率提高至74.4%［17］。在晚期胃癌應用的基礎上，針對局部進展期胃癌的NEOHX研究［18］、HER-FLOT研究［19］、PETRARACA研究［20］、TRIGGER研究［21］等的早期資料顯示，化療聯合HER2靶向治療可以提高HER2陽性胃癌的pCR率或R0切除率；小樣本的SHR1210研究結果提示，在化療聯合靶向治療的基礎上增加PD-1單抗可以進一步将pCR率和MPR率分别提升至31.3%和56.3%［22］。随着HER2靶向藥物的更新，本中心正牽頭開展一項二期随機對照研究（注冊号：NCT06155383），探索維迪西妥單抗（RC48）聯合特瑞普利單抗（JS001）并進一步聯合正常化療在局部進展期胃癌中的效果。

2.微衛星不穩定型胃癌：微衛星高度不穩定是目前明确可從免疫治療中獲益的泛惡性良性腫瘤标志物。高頻率的基因突變不僅誘導惡性良性腫瘤發生和發展，也引發新抗原的生成及特殊的免疫微環境，為免疫治療發揮作用提供分子基礎［23］。Zhang等［24］統計134個胃癌隊列43 246例患者資料後發現，微衛星高度不穩定占比約14.5%。最近2項單臂二期試驗GERCOR NEONIPIGA研究和INFNITY研究結果顯示，PD-1/PD-L1抗體聯合CTLA-4抗體新輔助治療的pCR率分别達59%和60%［25, 26］。是以，2023年NCCN胃癌指南中正式推薦錯配修複缺陷或高微衛星不穩定型進展期胃癌可行圍手術期免疫治療［27］。該亞型也成為首個優先推薦在新輔助或一線治療中去化療的胃癌亞型。

3.PD-L1綜合陽性評分（combined positive score，CPS）≥5分胃癌：CPS≥5分的晚期胃癌患者接受化療聯合免疫治療可有更好的獲益。在局部進展期胃癌中，PD-L1陰性患者新輔助化療聯合免疫治療的pCR率為18%，PD-L1陽性患者則為23%；而CPS≥5分患者pCR率達30%，CPS≥10分患者達35%［9］。目前國産PD-1抑制劑HLX10已進入三期試驗階段（注冊号：NCT04139135），主要納入CPS≥5分患者，有望為局部進展期胃癌新輔助化療聯合免疫治療提供重要的循證依據。

4.EB病毒陽性胃癌：EB病毒陽性胃癌占比不足10%［28］，與EB病毒陰性胃癌相比，具有免疫激活的惡性良性腫瘤微環境，免疫治療可能有潛在價值［29］。Kim等［30］報告采用PD-1抑制劑治療EB病毒陽性晚期胃癌，6例患者均達到客觀緩解。中山大學惡性良性腫瘤防治中心開展的二期試驗中，6例EB病毒陽性晚期胃癌患者接受卡瑞利珠單抗治療，客觀緩解率為0［31］。以上相反的應用結果提示，EB病毒陽性胃癌可能存在一定的異質性，單一名額并不能準确預測免疫治療效果。

目前指南建議局部進展期胃癌的新輔助化療聯合免疫治療應在臨床研究模式下進行。本中心在以上亞型胃癌患者中積累了一些臨床應用經驗，見表1。

三、聯合免疫治療新輔助治療促進胃癌功能保留手術的發展

抗癌藥物疊代在提高療效的同時，也推動胃癌外科治療理念的更新。随着免疫治療被納入新輔助治療方案，并帶來PCR率、MPR率的明顯提升，胃癌外科醫師須重新審視免疫治療時代手術在局部進展期胃癌的價值，如：新輔助治療效果明顯的患者是否還需要進行D2根治手術；功能保留手術及一些縮小手術在此類患者中的應用前景如何；是否所有的患者都需要手術切除；上述問題都亟待研究者探索。

（一）功能保留手術的适應證

胃功能保留手術的目标人群是早期胃癌患者，理論上新輔助治療後達到明顯降期患者可能具備功能保留手術的适應證。本中心前期接受新輔助化療聯合免疫治療的44例特殊亞型胃癌患者中，23例達到MPR（表1），其中2例仍有殘留淋巴結轉移（ypN1期，Ⅱ期），其餘均為ypN0期（Ⅰ期）；在12例達到MPR患者的淋巴結中可以觀察到明顯的藥物治療後反應，提示ypN0期為藥物治療達到降期，且淋巴結的pCR率可能高于原發竈，新輔助化療聯合免疫治療後達MPR的患者伴随明顯的臨床降期，具備縮小胃切除範圍和淋巴結清掃範圍的條件，有可能實施近端胃切除等胃功能保留手術。

（二）功能保留手術的合理手術方式

胃功能保留手術是在保證惡性良性腫瘤根治性切除的前提下，縮小手術範圍，合理選擇消化道重建方式，盡可能保留胃的功能。其三大要素包括減少胃切除範圍、保留幽門功能和保留迷走神經［32, 33］。日本胃癌處理規約第4版将胃切除範圍<2/3和（或）淋巴結清掃範圍縮小（D1、擴大D1）的胃切除手術，定義為胃縮小手術［34］。二者定義相近，但理念各有側重。胃功能保留手術強調贲門、幽門和迷走神經的結構或功能的保留，以期改善術後的營養狀态及生活品質；胃縮小手術側重縮小切除範圍，簡化手術流程，減少創傷及降低并發症發生率。

胃功能保留手術主要包括胃局部切除、節段胃切除術和近端胃切除，其實施的前提是惡性良性腫瘤的根治性，即胃部病變的安全切緣和轉移淋巴結的徹底清掃，如何確定轉移淋巴結的徹底清掃則是重點和難點。各種胃功能保留手術中，新輔助治療後近端胃切除功能保留手術應用較多，盡管仍多為回顧性研究結果，但初步提示進展期食管胃結合部癌和胃上部癌經過新輔助治療獲得降期後施行近端胃切除具有一定的安全性和可行性。

1.惡性良性腫瘤根治性：在進展期食管胃結合部癌和胃上部癌患者中，第4d、5、6、12a組遠端淋巴結無轉移是新輔助治療後選擇近端胃切除術的關鍵依據。對于食管胃結合部癌，Mine等［35］回顧性分析了日本7家臨床中心226例局部進展期Siewert Ⅱ型食管胃結合部腺癌患者的淋巴結轉移情況，發現當惡性良性腫瘤遠端距離食管胃結合部<3 cm時，胃大彎及幽門區淋巴結轉移率為僅2.2%；另有文獻報道，食管胃結合部癌最大徑≤4 cm時，遠端胃周淋巴結轉移率極低［36］。對于胃上部癌，Yura等［37］認為T2~T3期患者第4d、12a、5和6組淋巴結轉移率均低于1%，可不進行清掃。我們最近采用傾向性評分比對法回顧性分析接受新輔助化療的食管胃結合部和胃上部癌患者，比較近端胃切除（39例）和全胃切除（71例）的預後，并通過亞組分析，探讨原發竈最大徑不同的患者中，手術切除範圍是否會對預後産生影響，希望能夠為探明相關問題積累證據。

2.生活品質：胃食管反流是近端胃切除術後患者經常面臨的問題。目前，近端胃切除後的消化道重建技術主要有食管殘胃吻合、空腸間置和雙通道重建等方法，其中食管殘胃吻合由于操作簡便而廣泛應用。當殘胃較小時可采用後兩種重建方式，其中間置空腸重建因食物潴留機率高逐漸被雙通道重建替代。雙通道重建可明顯減少胃食管反流，但部分患者術後殘胃十二指腸通路實際使用率較低，無法充分發揮其在改善營養、保留殘胃功能方面的優勢。而食管殘胃吻合借助管型胃、Side-overlap［38］、雙肌瓣吻合（Kamikawa法）［39］等各類改良措施，術後反流症狀減輕，生活品質得以改善。目前，雙通道重建、管狀胃重建和經改良的肌瓣“拱橋式”重建是本中心近端胃切除術後消化道重建的常用方法；後兩種重建方式在選擇時須考慮食管受侵程度，當受侵長度超過2 cm時，優先考慮管狀胃重建。基于隧道原理改良的“拱橋式”重建在簡化操作、縮短手術時間的同時保留了Kamikawa法的優點，更能保證肌瓣品質［40, 41］。我們計劃在已完成的單中心研究（IDEAL 2期）的基礎上，通過多中心研究進一步驗證其有效性與可行性。

（三）功能保留手術的潛在風險

局部複發率升高是功能保留手術的主要風險。傳統功能保留手術僅用于早期胃癌，局部進展期胃癌新輔助治療後改變手術範圍暫未見文獻報道。以低位直腸癌為例，部分患者在新輔助放化療後可達臨床完全緩解，通過等待觀察政策或以局部切除代替傳統手術，可保留肛門功能，以獲得更佳的生活品質。這一概念自提出以來一直存在争議。目前多數研究結果顯示，局部切除和等待觀察政策在惡性良性腫瘤學治療效果上與傳統的全直腸系膜切除術相當，但局部切除的再手術率和并發症風險相對較高，而等待觀察政策往往有較高的局部再生率和更密切的随訪需求［42］。在乳腺癌領域，納入10項随機對照研究的Meta分析結果顯示，新輔助化療雖然能夠縮小原發惡性良性腫瘤，提升保留乳房率，但術後局部複發率高于未接受新輔助治療的患者［43］。參考上述進展，并結合胃癌臨床實踐，我們認為，實施胃功能保留手術前，由多學科團隊讨論制定合理的手術預案和術後随訪方案尤為重要。此外，醫師需要與患者及其家屬充分溝通功能保留手術的利弊，確定患者充分了解手術的潛在風險和預期效果，實作醫患共同決策。

（四）去手術政策

既往由于胃癌的高度異質性，以及放化療整體pCR率不高，去手術政策一直沒有進入臨床研究和應用的視野。随着免疫治療成為新輔助治療的重要手段，并在與化療、靶向治療和放療的聯合應用中取得了20%~40%的pCR率，去手術政策已經成為胃癌外科研究的熱點。其中，微衛星不穩定型胃癌雙藥免疫治療的pCR率可達60%［25, 26］，成為去手術政策研究的優先候選患者。INFINITY研究（注冊号：NCT04817826）的隊列2已經開始探索對臨床完全緩解胃癌患者實施暫緩手術、嚴密監測（胃鏡、胸腹盆CT、PET-CT檢查，以及原發竈、淋巴結穿刺活檢）的去手術政策。

然而，無論是功能保留手術還是去手術政策，其開展的關鍵是準确評估惡性良性腫瘤分期，完善局部進展期胃癌新輔助治療後臨床完全緩解的一系列診斷标準。其他癌種已有的實踐經驗，如綜合運用影像學檢查和病理學活檢更精确地判斷惡性良性腫瘤緩解狀态；探索更精确的淋巴結回流規律，利用淋巴結狀态判斷複發風險和預後，确定具體清掃範圍；了解新輔助治療後分子狀态的變化，為預判惡性良性腫瘤對輔助治療的反應提供更多資訊等；這些都為在胃癌患者中開展類似實踐提供了有益的借鑒。

四、總結與展望

長期以來，由于化療效果有限，根治性手術一直是局部進展期胃癌綜合治療模式的核心。免疫治療在胃癌中展現出的巨大潛力，在進一步鞏固圍手術期綜合治療模式的同時，亦将可能改變胃癌外科手術的現狀和需求。如今，胃癌手術治療的目标已從僅僅追求惡性良性腫瘤的根治，擴充到越來越注重提高患者術後生活品質。胃癌外科醫師必須了解相關藥物治療對手術技術和圍手術期管理帶來的一系列挑戰，擁抱機遇，與時俱進，在免疫治療時代通過提升治療政策的精準性和手術品質，使手術治療繼續在胃癌綜合治療中發揮重要作用。

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