免疫治疗时代下的胃癌外科

作者：李子禹,贾永宁,卢信星,关广民,王琦

文章来源：中华外科杂志, 2024, 62(5)

摘要

随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，化疗联合免疫治疗在多种恶性肿瘤治疗中展现出良好的效果。尤其是在胃癌治疗中，这种联合治疗策略正逐渐从晚期一线治疗拓展至围手术期治疗。相比于单纯新辅助化疗，化疗联合免疫治疗不仅可以提高病理学缓解率，还能更有效地降低肿瘤分期，特别是在人表皮生长因子受体2阳性、错配修复缺陷、PD-L1综合阳性评分≥5分、EB病毒阳性等特定亚型的胃癌患者中效果更明显。联合治疗为缩小胃切除手术范围、实施功能保留手术，甚至采取非手术治疗策略提供了可能。探索免疫治疗与化疗联合应用的最佳方案、可能的功能保留手术适应证、手术方式的改进，以及去手术策略是目前免疫治疗时代下胃癌外科的热点问题。

近年来，免疫治疗在胃癌药物治疗中取得快速进展。化疗联合免疫治疗于晚期胃癌患者中取得确切效果，局部进展期胃癌的围手术期化疗联合免疫治疗也进入了新的探索阶段，多项二、三期临床试验正有序开展。免疫治疗的发展给胃癌外科带来了一系列新的问题与挑战，外科手术指征及手术方式的选择均须进一步探索和完善。

一、围手术期综合治疗成为局部进展期胃癌的标准治疗模式

目前指南推荐围手术期综合治疗为局部进展期胃癌的标准治疗模式［1, 2］。相比单纯手术，综合治疗可实现肿瘤降期、提高R0切除率和改善总体生存，且不影响手术的安全性［3］。Magic研究、FNCLCC/FFCD研究中患者的R0切除率分别达79%、86%，高于单纯手术的23%、34%［4, 5］。在FLOT4研究中，新辅助治疗采用FLOT方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛），相比ECF方案（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）将5年生存率由36%提升至45%［6］。而PRODIGY、RESOLVE研究结果则进一步证实了围手术期化疗+手术模式对比手术+辅助化疗模式的优效性。但是局部进展期胃癌新辅助化疗的有效率仍较低，病理学完全缓解（pathological complete response，pCR）率仅为6%~10%，超过半数患者疗效欠佳［7, 8］。

二、免疫检查点抑制剂可明显提高新辅助化疗主要病理学缓解（major pathologic response，MPR）率

近年来，化疗联合免疫治疗在多个瘤种中取得了良好效果。随着化疗联合免疫治疗在晚期胃癌治疗中地位的确立，研究者开始探索该模式在局部进展期胃癌新辅助治疗中的价值。

（一）化疗联合免疫治疗改善局部进展期胃癌的MPR率

目前相关临床研究大多为一期或二期小样本单臂研究。Li等［9］对21项一期或二期临床试验共687例患者进行系统分析，pCR率为21%，MPR率41%，R0切除率94%，3级及以上不良反应发生率为23%；在各种治疗方式中，免疫治疗联合化疗+放疗的疗效最强，联合化疗+抗血管靶向药物、联合化疗+放疗次之，单纯免疫治疗效果最弱；他们还纳入21项单纯化疗的结果作为对照，单纯化疗的pCR率为8%，MPR率22%，R0切除率84%，3级及以上不良反应发生率为28%。

同时，围手术期化疗联合免疫治疗与单纯化疗的随机对照试验也取得了初步结果。二B期随机对照试验DANTE研究结果显示，阿替利珠单抗联合FLOT方案相比单纯FLOT方案可以在术前获得更明显的肿瘤降期（pCR率：24%比15%）［10］。国际大型三期临床试验KENOTE-585研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组pCR率为12.9%，优于化疗组的2%，但未延长无事件生存期，两组3~4级不良反应发生率相似［11］。另一项大型三期临床试验MATTERHORN研究中，度伐利尤单抗联合FLOT方案组pCR率为19%，优于单纯FLOT方案组的7%，两组3~4级不良反应发生率相似，无事件生存期尚未报告［12］。

（二）免疫治疗在特定亚型胃癌中有更好效果

1.人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性胃癌：HER2阳性胃癌占全部胃癌的8%~23%［13, 14, 15］。ToGA研究结果显示，曲妥珠单抗联合一线化疗可将HER2阳性晚期胃癌的客观缓解率从单纯化疗的34.5%提高到47.3%［16］。KEYNOTE-811研究的第3次中期分析数据显示，在化疗联合靶向治疗基础上增加帕博利珠单抗可进一步将HER2阳性晚期胃癌的客观缓解率提高至74.4%［17］。在晚期胃癌应用的基础上，针对局部进展期胃癌的NEOHX研究［18］、HER-FLOT研究［19］、PETRARACA研究［20］、TRIGGER研究［21］等的早期数据显示，化疗联合HER2靶向治疗可以提高HER2阳性胃癌的pCR率或R0切除率；小样本的SHR1210研究结果提示，在化疗联合靶向治疗的基础上增加PD-1单抗可以进一步将pCR率和MPR率分别提升至31.3%和56.3%［22］。随着HER2靶向药物的升级，本中心正牵头开展一项二期随机对照研究（注册号：NCT06155383），探索维迪西妥单抗（RC48）联合特瑞普利单抗（JS001）并进一步联合常规化疗在局部进展期胃癌中的效果。

2.微卫星不稳定型胃癌：微卫星高度不稳定是目前明确可从免疫治疗中获益的泛肿瘤标志物。高频率的基因突变不仅诱导肿瘤发生和发展，也引发新抗原的生成及特殊的免疫微环境，为免疫治疗发挥作用提供分子基础［23］。Zhang等［24］统计134个胃癌队列43 246例患者资料后发现，微卫星高度不稳定占比约14.5%。最近2项单臂二期试验GERCOR NEONIPIGA研究和INFNITY研究结果显示，PD-1/PD-L1抗体联合CTLA-4抗体新辅助治疗的pCR率分别达59%和60%［25, 26］。因此，2023年NCCN胃癌指南中正式推荐错配修复缺陷或高微卫星不稳定型进展期胃癌可行围手术期免疫治疗［27］。该亚型也成为首个优先推荐在新辅助或一线治疗中去化疗的胃癌亚型。

3.PD-L1综合阳性评分（combined positive score，CPS）≥5分胃癌：CPS≥5分的晚期胃癌患者接受化疗联合免疫治疗可有更好的获益。在局部进展期胃癌中，PD-L1阴性患者新辅助化疗联合免疫治疗的pCR率为18%，PD-L1阳性患者则为23%；而CPS≥5分患者pCR率达30%，CPS≥10分患者达35%［9］。目前国产PD-1抑制剂HLX10已进入三期试验阶段（注册号：NCT04139135），主要纳入CPS≥5分患者，有望为局部进展期胃癌新辅助化疗联合免疫治疗提供重要的循证依据。

4.EB病毒阳性胃癌：EB病毒阳性胃癌占比不足10%［28］，与EB病毒阴性胃癌相比，具有免疫激活的肿瘤微环境，免疫治疗可能有潜在价值［29］。Kim等［30］报告采用PD-1抑制剂治疗EB病毒阳性晚期胃癌，6例患者均达到客观缓解。中山大学肿瘤防治中心开展的二期试验中，6例EB病毒阳性晚期胃癌患者接受卡瑞利珠单抗治疗，客观缓解率为0［31］。以上相反的应用结果提示，EB病毒阳性胃癌可能存在一定的异质性，单一指标并不能准确预测免疫治疗效果。

目前指南建议局部进展期胃癌的新辅助化疗联合免疫治疗应在临床研究模式下进行。本中心在以上亚型胃癌患者中积累了一些临床应用经验，见表1。

三、联合免疫治疗新辅助治疗促进胃癌功能保留手术的发展

抗癌药物迭代在提高疗效的同时，也推动胃癌外科治疗理念的更新。随着免疫治疗被纳入新辅助治疗方案，并带来PCR率、MPR率的明显提升，胃癌外科医师须重新审视免疫治疗时代手术在局部进展期胃癌的价值，如：新辅助治疗效果明显的患者是否还需要进行D2根治手术；功能保留手术及一些缩小手术在此类患者中的应用前景如何；是否所有的患者都需要手术切除；上述问题都亟待研究者探索。

（一）功能保留手术的适应证

胃功能保留手术的目标人群是早期胃癌患者，理论上新辅助治疗后达到明显降期患者可能具备功能保留手术的适应证。本中心前期接受新辅助化疗联合免疫治疗的44例特殊亚型胃癌患者中，23例达到MPR（表1），其中2例仍有残留淋巴结转移（ypN1期，Ⅱ期），其余均为ypN0期（Ⅰ期）；在12例达到MPR患者的淋巴结中可以观察到明显的药物治疗后反应，提示ypN0期为药物治疗达到降期，且淋巴结的pCR率可能高于原发灶，新辅助化疗联合免疫治疗后达MPR的患者伴随明显的临床降期，具备缩小胃切除范围和淋巴结清扫范围的条件，有可能实施近端胃切除等胃功能保留手术。

（二）功能保留手术的合理手术方式

胃功能保留手术是在保证肿瘤根治性切除的前提下，缩小手术范围，合理选择消化道重建方式，尽可能保留胃的功能。其三大要素包括减少胃切除范围、保留幽门功能和保留迷走神经［32, 33］。日本胃癌处理规约第4版将胃切除范围<2/3和（或）淋巴结清扫范围缩小（D1、扩大D1）的胃切除手术，定义为胃缩小手术［34］。二者定义相近，但理念各有侧重。胃功能保留手术强调贲门、幽门和迷走神经的结构或功能的保留，以期改善术后的营养状态及生活质量；胃缩小手术侧重缩小切除范围，简化手术流程，减少创伤及降低并发症发生率。

胃功能保留手术主要包括胃局部切除、节段胃切除术和近端胃切除，其实施的前提是肿瘤的根治性，即胃部病变的安全切缘和转移淋巴结的彻底清扫，如何确保转移淋巴结的彻底清扫则是重点和难点。各种胃功能保留手术中，新辅助治疗后近端胃切除功能保留手术应用较多，尽管仍多为回顾性研究结果，但初步提示进展期食管胃结合部癌和胃上部癌经过新辅助治疗获得降期后施行近端胃切除具有一定的安全性和可行性。

1.肿瘤根治性：在进展期食管胃结合部癌和胃上部癌患者中，第4d、5、6、12a组远端淋巴结无转移是新辅助治疗后选择近端胃切除术的关键依据。对于食管胃结合部癌，Mine等［35］回顾性分析了日本7家临床中心226例局部进展期Siewert Ⅱ型食管胃结合部腺癌患者的淋巴结转移情况，发现当肿瘤远端距离食管胃结合部<3 cm时，胃大弯及幽门区淋巴结转移率为仅2.2%；另有文献报道，食管胃结合部癌最大径≤4 cm时，远端胃周淋巴结转移率极低［36］。对于胃上部癌，Yura等［37］认为T2~T3期患者第4d、12a、5和6组淋巴结转移率均低于1%，可不进行清扫。我们最近采用倾向性评分匹配法回顾性分析接受新辅助化疗的食管胃结合部和胃上部癌患者，比较近端胃切除（39例）和全胃切除（71例）的预后，并通过亚组分析，探讨原发灶最大径不同的患者中，手术切除范围是否会对预后产生影响，希望能够为探明相关问题积累证据。

2.生活质量：胃食管反流是近端胃切除术后患者经常面临的问题。目前，近端胃切除后的消化道重建技术主要有食管残胃吻合、空肠间置和双通道重建等方法，其中食管残胃吻合由于操作简便而广泛应用。当残胃较小时可采用后两种重建方式，其中间置空肠重建因食物潴留概率高逐渐被双通道重建替代。双通道重建可明显减少胃食管反流，但部分患者术后残胃十二指肠通路实际利用率较低，无法充分发挥其在改善营养、保留残胃功能方面的优势。而食管残胃吻合借助管型胃、Side-overlap［38］、双肌瓣吻合（Kamikawa法）［39］等各类改良措施，术后反流症状减轻，生活质量得以改善。当前，双通道重建、管状胃重建和经改良的肌瓣“拱桥式”重建是本中心近端胃切除术后消化道重建的常用方法；后两种重建方式在选择时须考虑食管受侵程度，当受侵长度超过2 cm时，优先考虑管状胃重建。基于隧道原理改良的“拱桥式”重建在简化操作、缩短手术时间的同时保留了Kamikawa法的优点，更能保证肌瓣质量［40, 41］。我们计划在已完成的单中心研究（IDEAL 2期）的基础上，通过多中心研究进一步验证其有效性与可行性。

（三）功能保留手术的潜在风险

局部复发率升高是功能保留手术的主要风险。传统功能保留手术仅用于早期胃癌，局部进展期胃癌新辅助治疗后改变手术范围暂未见文献报道。以低位直肠癌为例，部分患者在新辅助放化疗后可达临床完全缓解，通过等待观察策略或以局部切除代替传统手术，可保留肛门功能，以获得更佳的生活质量。这一概念自提出以来一直存在争议。目前多数研究结果显示，局部切除和等待观察策略在肿瘤学治疗效果上与传统的全直肠系膜切除术相当，但局部切除的再手术率和并发症风险相对较高，而等待观察策略往往有较高的局部再生率和更密切的随访需求［42］。在乳腺癌领域，纳入10项随机对照研究的Meta分析结果显示，新辅助化疗虽然能够缩小原发肿瘤，提升保留乳房率，但术后局部复发率高于未接受新辅助治疗的患者［43］。参考上述进展，并结合胃癌临床实践，我们认为，实施胃功能保留手术前，由多学科团队讨论制定合理的手术预案和术后随访方案尤为重要。此外，医师需要与患者及其家属充分沟通功能保留手术的利弊，确保患者充分了解手术的潜在风险和预期效果，实现医患共同决策。

（四）去手术策略

既往由于胃癌的高度异质性，以及放化疗整体pCR率不高，去手术策略一直没有进入临床研究和应用的视野。随着免疫治疗成为新辅助治疗的重要手段，并在与化疗、靶向治疗和放疗的联合应用中取得了20%~40%的pCR率，去手术策略已经成为胃癌外科研究的热点。其中，微卫星不稳定型胃癌双药免疫治疗的pCR率可达60%［25, 26］，成为去手术策略研究的优先候选患者。INFINITY研究（注册号：NCT04817826）的队列2已经开始探索对临床完全缓解胃癌患者实施暂缓手术、严密监测（胃镜、胸腹盆CT、PET-CT检查，以及原发灶、淋巴结穿刺活检）的去手术策略。

然而，无论是功能保留手术还是去手术策略，其开展的关键是准确评估肿瘤分期，完善局部进展期胃癌新辅助治疗后临床完全缓解的一系列诊断标准。其他癌种已有的实践经验，如综合运用影像学检查和病理学活检更精确地判断肿瘤缓解状态；探索更精确的淋巴结回流规律，利用淋巴结状态判断复发风险和预后，确定具体清扫范围；了解新辅助治疗后分子状态的变化，为预判肿瘤对辅助治疗的反应提供更多信息等；这些都为在胃癌患者中开展类似实践提供了有益的借鉴。

四、总结与展望

长期以来，由于化疗效果有限，根治性手术一直是局部进展期胃癌综合治疗模式的核心。免疫治疗在胃癌中展现出的巨大潜力，在进一步巩固围手术期综合治疗模式的同时，亦将可能改变胃癌外科手术的现状和需求。如今，胃癌手术治疗的目标已从仅仅追求肿瘤的根治，扩展到越来越注重提高患者术后生活质量。胃癌外科医师必须了解相关药物治疗对手术技术和围手术期管理带来的一系列挑战，拥抱机遇，与时俱进，在免疫治疗时代通过提升治疗策略的精准性和手术质量，使手术治疗继续在胃癌综合治疗中发挥重要作用。

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