惡性高血壓（MHT）是一種血壓過度升高和疾病進展加速的高血壓急症。其特征包括急性微血管損傷和自動調節功能衰竭，可影響視網膜、大腦、心髒、腎髒和血管樹，須在數小時内降低血壓，以減輕患者的風險。絕對的血壓水準和升高速度決定了靶器官損害的風險。盡管抗血管生成和免疫抑制治療也可引發高血壓急症，降壓方案依從性差仍然是MHT最常見的原因。根據患者臨床表現，可采用腸外或口服治療開始降壓。目前，MHT的循證結局資料不足。有效的治療科改善MHT患者預後；然而，患者發生心血管和腎髒不良結局的風險仍然較高。近期，發表于J Am Coll Cardiol的綜述對MHT相關病因、病理生理學、相關檢查、治療、預後及挑戰等内容進行了詳細介紹。本文将要點内容進行整理，以飨讀者。
惡性高血壓概述
MHT最初被定義為同時存在重度高血壓和雙側視網膜病變。相關研究表明，在藥物治療無效的情況下，重度高血壓合并晚期視網膜病變（視網膜出血和棉絨斑伴或不伴有視乳頭水腫）患者的生存期有限。
有效的降壓藥物和監測心血管疾病（CVD）風險的篩查方法的出現，極大地改善了MHT的預後。但因其危及生命的靶器官損害進展，MHT仍應被視為一種緊急情況。
與MHT相關的視網膜病變是其他血管損傷的重要名額，可能并存急性腎損傷和血栓性微血管病變（TMA）。由于全身微循環損傷是MHT的病理特征，且急性腎損傷患者可能沒有視網膜病變，“急性高血壓微血管病變”可能更具資訊性。
1.病因及觸發因素
√尚無特定的血壓門檻值可用于定義MHT。大多數情況下，舒張壓在120 mmHg以下，MHT很少發生。原則上，隻要刺激足夠強大和持續，任何導緻血壓急劇升高的誘因均可引起MHT。√繼發性高血壓（包括腎動脈狹窄、鹽皮質激素過多和嗜鉻細胞瘤）與MHT相關，但作為單一病因的情況不常見。√最近發現，細胞毒性和抗血管生成藥物也與重度高血壓和TMA相關。抗血管生成藥物（血管内皮生長因子和酪氨酸激酶抑制劑）和免疫抑制劑，包括鈣調磷酸酶抑制劑，與重度高血壓的發生相關。相關病例報告和病例系列研究表明這些藥物與MHT和可逆性後部腦病綜合征（PRES）的發生相關。√MHT病理生理學涉及直接血管收縮效應和内皮損傷，進而導緻重度高血壓伴或不伴TMA。√MHT與IgA腎病和其他腎髒疾病（包括腎小球腎炎）相關，但因MHT相關腎衰竭常伴有蛋白尿和血尿，是以在急性期很難區分。➤大多數MHT患者有血壓控制不佳或未經治療的原發性高血壓病史。正常口服藥物依從性差和突然停藥（尤其是抗交感神經藥物）可導緻重度高血壓。然而，盡管許多高血壓患者的血壓未得到控制，但進展為MHT情況并不常見。
➤在直接升高血壓的因素中，腎素-血管緊張素系統（RAS）和補體系統的遺傳變異可能導緻血管損傷并促進進展為MHT。
2.病理生理學
➤實驗證據表明，MHT多為血管緊張素介導的高血壓類型，伴有顯著RAS激活。RAS激活程度高度可變，并與血管損傷的嚴重程度和TMA的存在相關。RAS激活已被證明是由缺血性腎病和高血壓引起的血管損傷觸發的繼發事件（圖1）。
圖1 MHT病理生理學
➤MHT的特征是小動脈的肌内膜增生，以及纖維蛋白（和其他血清蛋白）通過壞死的血管壁滲漏引起的纖維蛋白樣壞死。在腎髒中，傳入小動脈的肌内膜增厚導緻管腔狹窄和RAS激活，進一步升高血壓，加重血管損傷（圖2）。
圖2 腎活檢（47歲女性）伴MHT、腎功能不全和TMA
注：鏡下可見肌内膜增生伴纖維蛋白樣壞死、小動脈近端閉塞（箭頭）、腎小球缺血性皺縮伴腎小囊腔增寬（*）。
➤雖然RAS激活通常與MHT存在因果關系，但血管緊張素II介導的醛固酮分泌和交感神經激活進一步加速了血壓升高。實驗性證據表明黏附分子明顯上調，随後單核細胞和巨噬細胞浸潤。在MHT誘導的血管損傷中，一個關鍵調節因子是核因子-kB（NF-kB）。作者發現，無論是降壓治療還是直接抑制NF-kB（黏附分子和促炎細胞因子的關鍵調節因子），都可以減輕MHT相關的血管改變和發炎。
➤免疫細胞（包括單核細胞、淋巴細胞及其衍生的細胞因子）内流在多大程度上促進了MHT的進展尚不清楚。實驗性研究提示，淋巴細胞和單核細胞在高血壓、血管重構和内皮功能的發展中發揮因果作用。在MHT患者的腎活檢中，有明顯的單核細胞内流和補體激活增加的證據，提示抗炎治療可能減輕MHT誘發的腎損傷。
相關檢查
➤MHT是一種需要立即降壓的高血壓急症；然而，其檢查不應以任何方式延誤治療。病史和體格檢查應包括仔細檢查靶器官損害和各種可識别的高血壓病因特征。
表1 相關檢查
注：BNP，B型利鈉肽；eGFR，估算的腎小球濾過率；LDH，乳酸脫氫酶；TTE，經胸超聲心動圖。
1.眼底鏡檢查
➤眼底鏡檢查對所有疑似MHT患者均有幫助。然而，MHT患者可能無視網膜病變，而存在其他靶器官損害，包括腦、心髒和腎髒。眼底鏡還可用于鑒别MHT相關的TMA與血栓性血小闆減少性紫癜和溶血性尿毒症綜合征相關的TMA。
2.急性腎功能衰竭伴少尿
➤急性腎功能衰竭伴少尿可能是主要表現。60% -70%的病例有肌酐升高，提示進行性腎功能障礙伴RAS過度激活。在急性期，MHT引起的腎損傷與其他原因引起的腎損傷通常難以鑒别。
3.低鉀血症
➤盡管存在腎損傷，但大約50%的MHT患者中觀察到低鉀血症。它是由腎缺血引起的腎素-血管緊張素-醛固酮級聯激活引起的。低鈉血症通常是由于血管緊張素II藥物刺激抗利尿激素（ADH）分泌過多的結果，且可能很嚴重。
4.相關實驗室檢查
➤實驗室檢查應包括全血細胞計數和外周塗片、LDH、結合珠蛋白和纖維蛋白原，以排除TMA。TMA可能包括許多具有微血管病溶血性尿毒症、血小闆減少症和器官損傷的急性綜合征，如血栓性血小闆減少性紫癜和溶血性尿毒症綜合征。
5.其他
➤高血壓腦病伴或不伴PRES可通過顱腦磁共振成像（MRI）進行診斷。➤TTE可取代心電圖作為主要的MHT評估工具。➤心髒MR、N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）和肌鈣蛋白可能有助于評估心功能障礙和/或損害程度。
➤繼發性高血壓的檢查應推遲至患者臨床穩定之後。
表2 考慮MHT的5種情況
MHT管理
➤MHT的管理主要取決于是否伴有重要靶器官損害。
➤當患者存在缺血性和出血性卒中、高血壓性腦病、主動脈夾層、急性心力衰竭、急性冠脈綜合征和子痫前期等情況時，降壓治療應迅速；應在嚴格的血流動力學監測下通過靜脈用藥控制血壓，首選在冠心病監護病房或重症監護病房進行治療。
➤由于MHT患者表現出大腦自動調節功能受損，并有腦血管灌注不足的風險，是以治療面臨在不損害腦循環的情況下降低血壓的挑戰。
圖3 各種臨床情況下MHT患者的血壓控制政策
表3 臨床管理問題
➤最近的高血壓指南提倡使用靜脈降壓治療，其目标是在最初幾個小時内将平均血壓降低不超過25%，以避免腦灌注不足。根據可獲得性，拉貝洛爾、尼卡地平、硝酸甘油、依那普利拉、非諾多泮、肼苯哒嗪和烏拉地爾是常用的靜脈降壓藥。在缺乏發病率和死亡率結局資料的情況下，暫無證據表明患者更傾向于使用其中一種藥物。24-48h後，可緩慢開始口服降壓藥，并逐漸減量靜脈用藥。➤在45%的病例中，患者可能表現為重度高血壓和晚期視網膜病變，但無急性靶器官損害體征（無有症狀的心力衰竭、TMA和腎損傷-KDIGO 3期或更高）。對于這些患者，可考慮在未接受靜脈治療的情況下開始快速滴定口服治療。➤MHT早期應用RAS抑制劑可減少器官損害和腎功能惡化。治療應從小劑量開始，在能耐受的情況下每6小時增加1次劑量。或者，可以開始使用長效鈣通道阻滞劑治療。需在血壓升高後≥2日對患者進行監測，以防止血壓急劇下降。短效藥物，如舌下含服硝苯地平，因其不可預知的作用而禁用。應避免所謂的可樂定負荷，因為可樂定的不良反應（如昏睡、意識模糊和嗜睡）可能被誤解為MHT腦病。➤關于MHT中口服治療的最佳血壓目标，目前尚無具體資料。建議在最初幾小時内将平均血壓降低＜25%，并考慮在随後24-48小時内進行後續調整。➤當患者入院接受靜脈治療時，通常首選動脈内監測，因為過高的血壓值觸發的反複振蕩血壓測量會讓患者感到不适，并經常産生錯誤警告。➤無論采用何種治療模式，在住院期間将血壓降至可接受但非正常水準已達成共識。應與患者讨論出院時低血壓的風險，并提供相應的指導。
預後
➤盡管降壓藥物有效，MHT患者發生心血管和腎髒并發症的風險仍然增加。在波爾多隊列中，18%患終末期腎髒病、主要心血管事件或在4年後死亡。在阿姆斯特丹隊列中，中位随訪67個月後，15%死亡，24%需要腎髒替代治療。兩個隊列的平均年齡均為40-50歲。
➤就診時的腎功能障礙程度和随訪期間的血壓水準是腎衰竭的主要預測因素，這強調了良好血壓控制的重要性。在少尿性腎功能衰竭、腎髒大小正常和有TMA證據的MHT患者亞組中，适當控制血壓後受損的腎功能可能恢複。➤在社會經濟地位低下的地區，MHT的死亡率尤其高；這些地區高血壓篩查、降壓治療可及性和依從性均欠佳。
➤鑒于降壓藥物在預防MHT及其心血管和腎髒并發症方面的有效性，在一般人群中提高對高血壓的認識、治療和控制不僅會減少CVD負擔，也将減少MHT負擔。保證治療的依從性對于避免終末器官功能惡化和預防MHT複發至關重要。
目前的觀點和挑戰
➤MHT作為血管緊張素介導的一種高血壓極端表型，無論從患者還是研究的角度都很有意義。
➤目前的MHT治療手段主要基于共識和病理生理學推薦。仍缺乏MHT相關結局證據。通過在重症監護病房進行及時的降壓治療，患者短期生存率明顯提高；臨床試驗正在評估口服治療對病情較輕病例是否安全有效。
➤此外，限制靶器官損害的其他治療政策，包括抗凝、抗炎或抗纖維化治療，仍有待探索。急性期後仍有許多問題，包括降血壓治療的門檻值、過渡到口服治療以及後續監測。
參考文獻1.Boulestreau R, Śpiewak M, Januszewicz A, et al. Malignant Hypertension:A Systemic Cardiovascular Disease: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 30;83(17):1688-1701. doi: 10.1016/j.jacc.2024.02.037. PMID: 38658108.
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